Einer der neuesten Ansätze in der Arzneimittelentwicklung – zielgerichtete Antikörper-Chemotherapie-Konjugate

Integrine

Integrine verbinden die extrazelluläre Matrix mit dem intrazellulären Zellskelett, um Zelladhäsion, Migration und Vermehrung zu vermitteln. All diese Vorgänge stehen in engem Zusammenhang mit der Karzinogenese. Integrin avp3 wurde zu einem wichtigen Ziel der Krebstherapie entwickelt, da es vor allem mit der Angiogenese von Tumoren und der Metastasierung zusammenhängt. Integrine werden außerdem in aktivierten Endothelzellen, neu gebildeten Gefäßen (Angiogenese) und verschiedenen anderen Tumorzellen überexprimiert, sind jedoch in den meisten erwachsenen Epithelzellen nicht vorhanden.

Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)

EGFR wird, wie festgestellt wurde, bei verschiedenen Krebsarten in sehr großen Mengen exprimiert und ist mit einer stark erhöhten Vermehrungsrate der Krebszellen verbunden. Deshalb hemmen viele monoklonale Antikörper und kleine Molekülinhibitoren im klinischen Einsatz EGFR gezielt und verlangsamen das Tumorwachstum. EGFR gilt aufgrund seines Internalisierungsverhaltens nach Ligandenbindung und Rezeptordimerisierung außerdem als System für die intrazelluläre Aufnahme bei der zielgerichteten Wirkstoffzuführung.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs)

Diese Rezeptorgruppe umfasst mehr als 800 Rezeptoren und bildet die größte Klasse transmembraner Proteine. 35% der von der FDA zugelassenen zielgerichteten Medikamente stehen mit dieser Rezeptorklasse in Verbindung.

Die physiologische Reaktion hängt weitgehend vom aktivierten G-Protein ab. Da die ausgelösten Signalkaskaden grundlegende Vorgänge in der Zelle steuern, sind Probleme in diesem System häufig mit Karzinogenese verbunden. In solchen Fällen wurde eine Überexpression der GPCRs festgestellt. Dadurch können Tumorzellen mit Peptid-Wirkstoff-Konjugaten gezielt angesteuert werden.

Weitere Rezeptoren

Neben den bereits berücksichtigten Rezeptorzielen werden zahlreiche weitere Peptidrezeptoren als mögliche Ziele für die Verabreichung krebshemmender Wirkstoffe untersucht.

Ein Beispiel weiterer auf diesem Gebiet untersuchter Rezeptoren ist der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor (GnRH-R), der hauptsächlich in den gonadotropen Zellen der Hypophyse exprimiert wird, aber auch in Lymphozyten, Brust, Eierstöcken und Prostata vorkommt. Die Aktivierung von GnRH-R bewirkt die Freisetzung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH), die als Gonadotropine bekannt sind. In den vergangenen Jahren zeigte sich aufgrund seiner Überexpression in verschiedenen menschlichen Tumoren wie Prostata-, Endometrium-, epithelialem Eierstock-, Blasen-, Brust- und Lungenkrebs sowie Lymphomen, dass GnRH-R ein vielversprechendes System für die Wirkstoffzuführung sein könnte.

Ein weiteres Beispiel sind die Rezeptoren 1 und 2 des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP). Es wurde festgestellt, dass sie in Darm-, Brust- und endokrinen Tumoren überexprimiert werden. Der natürliche Ligand VIP und seine Analoga gelten als geeignete Ziele für die molekulare Tumorbildgebung und therapeutische Eingriffe.

Der in den meisten Melanomen stark exprimierte Melanocortinrezeptor 1 (MC1R) gilt ebenfalls als möglicher Rezeptor für peptidbasierte Medikamente, da die herkömmliche Chemotherapie des metastasierten Melanoms nicht sehr wirksam ist.

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Schließlich wurde festgestellt, dass der Neurotensinrezeptor 1 (NTSR1) bei Brust-, Prostata-, kolorektalem, Lungen-, Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs überexprimiert wird. Da die metabolische Stabilität des natürlichen Liganden Neurotensin jedoch nicht für den Einsatz als Peptid-Wirkstoff-Konjugat ausreicht, wird er mit verschiedenen toxischen Wirkstoffen konjugiert.

Technologie intelligenter Linker

Ein weiterer entscheidender Aspekt bei der Entwicklung von Peptid-Wirkstoff-Konjugaten ist die gewählte Linkertechnologie, die Trägermoleküle und Nutzlast miteinander verbindet. Für PWK wurden verschiedene Linkerstrategien beschrieben, die Veränderungen der biologischen Umgebung von Krebszellen nutzen, um eine kontrollierte Freisetzung zu erleichtern.

Da Tumorzellen rasch wachsen und Stoffwechsel betreiben, können die Tumorgefäße beispielsweise häufig nicht genügend Nährstoffe und Sauerstoff bereitstellen. Die anaerobe Glykolyse in den Tumorzellen erzeugt deshalb Milchsäure, die zur Ansäuerung des Tumorgewebes führt. Daher kann die Nutzlast über pH-empfindliche Linker freigesetzt werden. Der am häufigsten verwendete pH-empfindliche Linker ist die Hydrazonbindung.

Ein weiteres Beispiel ist der Einsatz redoxempfindlicher Linker. In Krebszellen wurde eine höhere Konzentration von Glutathion (GSH) festgestellt, bedingt durch die Hypoxie infolge des abnormen Blutflusses im Tumorgewebe. Deshalb werden Disulfidbindungen häufig für die zielgerichtete Wirkstoffverteilung eingesetzt.

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Auch Enzyme werden in diesem Zusammenhang eingesetzt. Kurze Aminosäuresequenzen dienen als Linker, die von im Tumorgewebe überexprimierten Proteasen eindeutig erkannt werden.

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Nutzlasten in der zielgerichteten Krebsbehandlung

Das Herz jedes Peptid-Wirkstoff-Konjugats ist der Wirkstoff. Während Peptid und Linkerstruktur die Selektivität des PWK gewährleisten, ist der Wirkstoff der eigentliche Zweck der Konjugate.

Chemotherapeutische Wirkstoffe

Heute werden mehr als 250 von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung bösartiger Krebserkrankungen eingesetzt. Die meisten dieser klassischen Chemotherapeutika besitzen aufgrund ihrer starken Zytotoxizität eine hohe pharmakologische Aktivität. Ein Nachteil dieser kleinen Moleküle ist jedoch ihre unkontrollierte Toxizität, die schwere Nebenwirkungen verursacht.

Um ein PWK zu bilden und angemessen einzusetzen, müssen die Wirkstoffe bestimmte Gestaltungsprinzipien erfüllen. Da Krebszellen außerdem meist Mechanismen der Medikamentenresistenz besitzen, muss der Wirkstoff so ausgewählt werden, dass er eine ausreichende und starke Zytotoxizität gegen bösartige Zellen zeigt.

Die in PWK eingesetzten Chemotherapeutika können nach ihrer allgemeinen Wirkungsweise eingeteilt werden;

• Die erste Molekülgruppe bindet an zelluläre DNA oder DNA-Protein-Komplexe und wechselwirkt mit ihnen. Dadurch werden Transkription und DNA-Replikation gestört und Apoptose ausgelöst.
• Die zweite Molekülgruppe entfaltet ihre Zytotoxizität durch Hemmung der DNA-Biosynthese. Antimetaboliten wie das Desoxycytidin-Nukleosidanalogon Gemcitabin oder das Folatderivat Methotrexat (MTX), das das Enzym Dihydrofolatreduktase hemmt, haben eine starke Wirkung auf Krebszellen gezeigt.
• Die dritte Gruppe der Chemotherapeutika besteht aus antimitotischen Substanzen, die auf Mikrotubuli wirken. Dazu gehören Medikamente wie Paclitaxel (PTX), das die Depolymerisation von Mikrotubuli hemmt, und Vinca-Alkaloid-Analoga, die die Tubulinpolymerisation hemmen.
• Eine weitere vielversprechende Molekülgruppe bilden Inhibitoren des Kinesin-Spindelproteins (KSPi), die die Bildung der Spindelfasern während der Mitose beeinflussen. Wird dieser Vorgang gestört, wird ein Zellzyklusarrest ausgelöst, der anschließend zur Apoptose führt. Diese KSP wurden bei verschiedenen Krebsarten als sehr wirksam beurteilt. Für die Übertragung in die klinische Anwendung ist weitere Forschung zu ihrer Spezifität erforderlich.

Radionuklide

Neben chemotherapeutischen Medikamenten bilden Radionuklide die zweite Hauptgruppe der Nutzlasten in PWK. Sie können bei Krebs zu zwei Zwecken eingesetzt werden: Diagnose und Behandlung.

PWK können mit positronenemittierenden Radioisotopen wie Fluor, Kupfer und Gallium markiert werden, um PET-Bildgebungswirkstoffe herzustellen, oder mit gammaemittierenden Radioisotopen wie Technetium und Iod, die in der Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie verwendet werden können.

Neben dem diagnostischen Ansatz können radionuklidmarkierte PWK auch therapeutisch eingesetzt werden, wenn β-emittierende, Auger-Elektronen-emittierende oder α-emittierende Nuklide verwendet werden.

Bor-Neutroneneinfangtherapien

Bis heute wurden unterschiedliche Ansätze zielgerichteter Krebstherapien entwickelt und in die klinische Anwendung gebracht. Trotz ausgezeichneter Antitumorwirkung erreichten sie die erwartete Verringerung schwerer Nebenwirkungen nur teilweise. Insbesondere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die auf bestimmte Zelloberflächenrezeptoren abzielen, zeigen Nebenwirkungen wie Fieber, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen und Hautausschläge. Ursache dieser unerwünschten und unspezifischen Wirkungen sind häufig Trägermoleküle, die ihre Nutzlast nicht nur in die angesteuerte Tumorregion, sondern auch in gesundes Gewebe transportieren, das die Zielmarker ebenfalls exprimiert. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu überwinden, ist der Einsatz nicht toxischer Nutzlasten, die erst in Tumorzellen in ihre aktive Form umgewandelt werden müssen. Wenn der zweite Schritt tumorselektiv ist, entsteht die toxische Nutzlast nur in Tumorzellen, während alle gesunden Zellen ungeschädigt bleiben, weil sie lediglich die inaktive Nutzlast enthalten. Dieses Prinzip wird bei einem binären Strahlentherapieansatz genutzt, der Bor-Neutroneneinfangtherapie (BNYT) genannt wird.

Abbildung: Schematische Darstellung der Neutroneneinfangreaktion bei der Bor-Neutroneneinfangtherapie.

Bortransportwirkstoffe müssen mehrere Kriterien erfüllen;

• Ihre Aufnahme durch das Tumorgewebe muss hochspezifisch sein
• Die Bortransportwirkstoffe müssen während der Neutronenbestrahlung im Tumorgewebe verbleiben
• Gleichzeitig muss das Medikament rasch aus dem Blut und gesundem Gewebe entfernt werden
• Die beladenen Wirkstoffe müssen chemisch und metabolisch stabil sein
• Sie dürfen keinerlei Zytotoxizität aufweisen
• Sie müssen eine geeignete Wasserlöslichkeit besitzen

Diese anspruchsvollen Anforderungen, einzeln und insbesondere in Kombination, erschweren die Entwicklung geeigneter Bortransportwirkstoffe und begrenzen bislang den Einsatz von BNCT als klinisch anwendbare Krebsbehandlung.

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Fazit

Die zielgerichtete Anwendung von Krebswirkstoffen bleibt heute eine der attraktivsten Methoden der Krebsbehandlung. Peptidrezeptoren gelten aufgrund ihrer starken Überexpression in verschiedenen Tumorarten als vielversprechende Ziele. Synthetische Analoga natürlicher Peptidliganden sind für PWK besonders interessant, da sie eine hohe Affinität und Spezifität, eine schnelle intrazelluläre Aufnahme und eine geringe Immunogenität aufweisen.

Immer mehr Konjugate mit klassischen Chemotherapeutika scheinen auf klinische Studien zuzusteuern. Dies zeigt die mögliche Anwendbarkeit von Peptid-Wirkstoff-Konjugaten in zukünftigen Krebsbehandlungen.

PWK mit intelligenten Linkern oder nicht radioaktiven Nutzlasten wie Bor können nicht nur eine bessere Tumorselektivität, sondern auch eine höhere Wirksamkeit aufweisen. Daher wird der Ansatz einer peptidbasierten und rezeptorvermittelten Wirkstoffzuführung künftig Neuerungen in der Krebsbehandlung ermöglichen.