Neueste nanotechnologische Entwicklungen in der Krebsbehandlung

Als eine der weltweit führenden Ursachen für Todesfälle und eine verminderte Lebensqualität ist Krebs eine Gruppe von Erkrankungen, die durch unkontrollierte Zellvermehrung mit Ausbreitung in andere Körperregionen gekennzeichnet sind. Obwohl verschiedene Strategien zur Ausbreitung der Erkrankung, zur Verbesserung der Lebensqualität und zur Verringerung von Todesfällen in der Krebsbehandlung eingesetzt werden, bestehen weiterhin Lücken bei Diagnose und Therapie. Zu den Schritten für eine optimale Behandlung, frühe Erkennung von Krebszellen und Verringerung von Nebenwirkungen gehören auch nanotechnologische Strategien .

Nanotechnologie ist die Kontrolle von Materie auf atomarer und molekularer Ebene und ein vergleichsweise junger Wissenschaftszweig. Sie wird auch definiert als „Kontrolle von Materie, bei der mindestens eine Dimension eine Größe von 1 Nanometer bis 100 Nanometern aufweist“.

1 Nanometer ist ein Milliardstel von 1 Meter. 1 Nanometer entspricht auch 0,000000001 oder 10^-9 Metern.

Wie wird Nanotechnologie bei Krebs eingesetzt?

Der ideale Träger

Auf Nanotechnologie beruhende immuntherapeutische Wirkstoffe werden bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt, um gesundes Gewebe am Zielort zu schützen und das Eindringen von Krebszellen zu verringern. Für ähnliche Zwecke haben auch nanotechnologische Formen klassischer Chemotherapien inzwischen ihren Platz in der Onkologie gefunden, beispielsweise Abraxane. Aufgrund ihrer biologischen Struktur können Nanomaterialien Zellbarrieren leicht überwinden und aktiv oder passiv auf Ziele ausgerichtet werden. Materialien wie Nanoröhren, polymere Mizellen und Liposomen werden auch für die Wirkstoffentwicklung verwendet, da sie bedeutende pharmakologische Vorteile für Krebsdiagnose und -behandlung bieten. Nicht nur bei Krebs: Auch die Unternehmen BioNTech und Moderna transportieren bei ihren Coronavirus-Impfstoffen die Wirkstoffe, also mRNAs, in nanotechnologisch hergestellten Liposomen.

Häufig verwendete Nanomaterialien lassen sich für Diagnose und Behandlung folgendermaßen einteilen;

1. Diagnose;
   • Quantenpunkte
   • Nanoshells (Nanoschalen)
   • Goldnanopartikel
2. Behandlung;
   • Liposomen
   • Kohlenstoffnanoröhren
   • Polymere Mizellen
   • Dendrimere
   • Quantenpunkte

Nanotechnologische Methoden in der Gentherapie bei Krebs

In den vergangenen Jahren haben viele Ansätze gezeigt, dass das Ausschalten wichtiger Faktoren der Tumorprogression in Krebszellen oder das Deaktivieren von Genen, die krebsassoziierte Immunzellen unterdrücken, wirksam eine Immunantwort gegen einen Tumor auslösen kann.

Nanomaterialien werden zur Zuführung von siRNAs an Krebs- oder Immunzellen eingesetzt, um die Immunantwort zu regulieren. Dabei dienen sie wie ein „Trojanisches Pferd“. Tumorzellgerichtete siRNA-Nanotherapeutika konzentrieren sich auf die Herunterregulierung von Immuncheckpoints (Proteinen der Immunkontrollpunkte), „Friss mich nicht“-Signalen, entzündungshemmenden Zytokinen und ähnlichen Faktoren, um eine Antitumor-Immunantwort auszulösen.

P-Glykoprotein (P-gp) beispielsweise löst in medikamentenresistenten Krebszellen einen Medikamentenfluss aus. Dies erhöht die erforderliche Dosis und schädigt normale Zellen. Deshalb kann gegen P-gp-mRNA gerichtete siRNA zusammen mit Krebswirkstoffen eingesetzt werden, um die Behandlungseffekte zu maximieren. Ein Melanom wird in bestimmten Anwendungen mit dem Krebswirkstoff Paclitaxel und einer siRNA behandelt, wobei die Kombination mithilfe eines liposomalen Nanoträgers verabreicht wird.

Ein weiteres Beispiel ist die in den vergangenen Jahren erfolgte Zuführung von siRNA über polymere Nanokomplexe, um schädliche Zielgene stillzulegen. Eine pH-empfindliche hydrophile Polyethylenglykolhülle (PEG), die den Rezeptorliganden des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) enthält, lieferte siRNA systemisch und unterdrückte das Wachstum von Prostatakrebs deutlich.

Außerdem zielten sphärische Nukleinsäuren (SNA), die mit Goldnanopartikeln (AuNP) und siRNA konjugiert waren, auf die Expression des Onkoproteins Bcl2Like12. Diese Nanopartikel überwanden erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke und ermöglichten die Zuführung ins Gehirn. Dabei wurde eine Zunahme der Glioblastomzell-Apoptose im Gehirn beobachtet.

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Nanotechnologische Methoden in der Krebsimmuntherapie

Während der Tumorprogression können Immunzellen Tumorzellen erkennen und beseitigen. Dies wird auch als Tumorimmunüberwachung bezeichnet. Allerdings können Tumorzellen das Immunsystem des Wirts verändern, indem sie Immunzellen neu erziehen oder umprogrammieren und der Immunkontrolle entkommen. Daher ist die Unterdrückung immunsuppressiver Zellen oder die Umwandlung von Immunzellen in antitumorigene Typen ein interessanter Ansatz, um die Immunflucht von Tumoren zu hemmen und ihr Wachstum zu verlangsamen.

Auch bei der Immuntherapie, die sich auf eine verstärkte Aktivierung des Immunsystems konzentriert, kommen Nanopartikel zum Einsatz. Beispielsweise gibt es Studien zu CpG-ODN (CpG-Oligodesoxynukleotiden), die durch eine stärkere Aktivierung des angeborenen Immunsystems und des erworbenen Immunsystems die Abwehr von Krebszellen fördern. Nach ihrem Transport über Goldnanopartikel wurden stärkere Immunantworten beobachtet. Zudem zeigten Studien, dass Lipid-Calciumphosphat-Nanopartikel spezifische antigene Immunantworten auslösen können und Liposom-Protamin-Hyaluronsäure-Nanopartikel die siRNA-Zuführung regulieren können.

Makrophagen sind professionelle Phagozyten zur Beseitigung von Krankheitserregern und Zellresten. In der Tumormikroumgebung sind tumorassoziierte Makrophagen (TAM) meist entweder vom tumorfördernden M2-Typ oder vom tumorhemmenden M1-Typ. Makrophagen oder Monozyten werden gewöhnlich in die Tumorregion rekrutiert und in frühen Phasen der Tumorentstehung zum M1-Typ polarisiert. Während der Tumorprogression wandeln sich Makrophagen von M1 in M2 um. Dies trägt zur Hemmung von CD8+ T-Zellen bei. Diese Strukturen in der Tumorumgebung anzusteuern und zielgerichtete Therapeutika zu liefern, um die Umwandlungen zu verhindern, sind vielversprechende Strategien der Krebsimmuntherapie. Um die Aktivierung der gehemmten CD8 + T-Zellen, einer Art von Immunzellen, zu ermöglichen, können dendritische Zellen mit Adjuvanzien stimuliert werden. Die als Nanopartikel eingesetzte Polyinosin-Polycytidylsäure (Poly I:C) erreicht dendritische Zellen und wirkt als Adjuvans. So kann die Aktivierung der Immunzellen wiederum durch einen Nanopartikel erfolgen.

Stimulatoren von Interferongenen (STING) sind ein weiteres interessantes Ziel, das einen nanotechnologischen Ansatz für Krebstherapeutika erfordert. Intrazelluläre STING-Rezeptoren müssen den STING-Signalweg aktivieren. Dafür ist CGAMP (zyklisches GMP-AMP) erforderlich. Ein liposomaler Nanopartikel, der durch die Zuführung von CGAMP STING aktiviert, könnte eine Option für die Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs sein.

In einer weiteren Studie wurden polymere Vesikel (Polymersomen) mit STING-aktivierenden Nanopartikeln synthetisiert, um die zytosolische Verteilung des STING-CDN-Liganden zu unterstützen. In diesem System wurde cGAMP effizient in Polymere eingeschlossen, die sich nach endolysosomaler Ansäuerung ablösten. Anschließend verstärkten die STING-Nanopartikel die therapeutische Aktivität von cGAMP, begrenzten das Tumorwachstum und erhöhten das Überleben. Sie sprachen außerdem auf eine Hemmung der Immunkontrollpunkte an.

MikroRNAs (mRNA) können eingesetzt werden, um die Expression von Immunfluchtfaktoren und entzündungsfördernden Zytokinen direkt zu hemmen. Es wurde festgestellt, dass verschiedene mRNA-Arten die Expression von PD-L1 (einem Immuncheckpointprotein) in Krebszellen beeinflussen. Bisher gibt es nur wenige Studien, die nanotechnologische Methoden verwenden, um mRNA in Tumorzellen einzubringen und dadurch eine Antitumor-Immunantwort auszulösen. Dies ist jedoch eine mögliche nanotechnologische Strategie für die Weiterentwicklung der Krebsimmuntherapie. Die Entwickler des deutschen BioNTech-Impfstoffs, Uğur Şahin und Özlem Türeci haben bedeutende Arbeiten zu mRNA-Impfstoffen für die Krebsbehandlung geleistet.

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Als weitere neue Methode der Immuntherapie wurde mit der CAR-T-Therapie bei der Behandlung von Leukämie und Lymphomen und damit von Menschen mit hämatologischen Malignomen (Blutkrebs) großer Erfolg erzielt. Um T-Zell-Rezeptoren in CAR-programmierten Lymphozyten wirksam auszuschalten, wurden Nanoträger entwickelt, die mRNA zur vorübergehenden Expression von genomeditierenden Proteinen (CRISPR) an den Zielort bringen. Die Ergebnisse zeigten, dass Nanopartikel mRNAs wirksam zu den anvisierten T-Zellen transportieren können, woraufhin diese Zellen die ausgewählten Proteine exprimieren.

Nanomaterialien in der Krebsdiagnose

Eine frühe Krebsdiagnose kann die gewählten Behandlungsmethoden und -strategien entscheidend beeinflussen. Eine frühe Diagnose und die damit beginnende frühe Behandlung können das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen verhindern, ohne ihnen dazu Gelegenheit zu geben.

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Heute gehören zu den Instrumenten der Krebsfrüherkennung die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanztomographie (MRI), Computertomographie (BT) und Ultraschall. Diese bildgebenden Systeme sind jedoch begrenzt, da sie nicht ausreichend klinische Informationen über verschiedene Krebsarten und deren Stadium liefern. Dadurch wird es schwierig, den Krankheitszustand vollständig zu beurteilen und darauf aufbauend die optimale Behandlung festzulegen.

Daher ist die Weiterentwicklung diagnostischer Methoden ebenso wie die der Behandlung von entscheidender Bedeutung, weil sie umfassendere und präzisere Therapiestrategien ermöglicht. Die Darstellung von Tumorgewebe mit Nanopartikeln hat es möglich gemacht, Krebs in frühen Stadien zu erkennen. Fortschritte der Nanotechnologie und die dabei eingesetzten Werkzeuge liefern weiterhin neue Strategien für die Krebsdiagnose.

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Quantenpunkte

Die fehlende Fähigkeit, Objekte zu durchdringen, begrenzt den Einsatz der Bildgebung im sichtbaren Spektralbereich. Quantenpunkte, die im nahen Infrarotspektrum fluoreszieren, wurden entwickelt, um dieses Problem zu überwinden. Dadurch eignen sie sich besser für die Darstellung von kolorektalem Krebs (Dickdarmkrebs), Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lymphomen. Auch ein zweites Nahinfrarotfenster (NIR) mit größerer Gewebeeindringtiefe sowie höherer räumlicher und zeitlicher Auflösung wurde zur Unterstützung der Krebsbildgebung entwickelt.

Nanoschalen

Nanoschalen sind dielektrische Kerne von 10 bis 300 Nanometern Größe, meist aus Silikon und mit einer dünnen Metallschale, gewöhnlich Gold, überzogen. Sie wandeln plasmavermittelte elektrische Energie in Lichtenergie um und lassen sich über UV-Infrarot-Emissions- und Absorptionsfolgen optisch flexibel einstellen. Obwohl sie auf größere Abmessungen begrenzt sind, werden sie für bildgebende Verfahren bevorzugt, weil sie keine Schwermetalltoxizität aufweisen.

Goldnanopartikel

Goldnanopartikel (AuNP) sind wegen ihrer geringen Größe, guten Biokompatibilität und hohen Ordnungszahl gute Kontrastmittel. Neueren Untersuchungen zufolge können sie sowohl für eine aktive als auch für eine passive Zielsteuerung auf Zellen verwendet werden. Das Prinzip der passiven Zielsteuerung beruht auf der Ansammlung von Goldnanopartikeln zur verbesserten Bildgebung durch den Permeabilitäts-Spannungseffekt im Tumorgewebe. Die aktive Zielsteuerung wird durch die Verbindung von AuNP mit tumorspezifischen Wirkstoffen wie EGFR-gerichteten monoklonalen Antikörpern vermittelt, um die aktive Ansteuerung von Tumorzellen durch AuNP zu ermöglichen.

Eine Forschungsgruppe mischte Leberkrebszellen mit AuNP und stellte mittels Röntgenbildgebung fest, dass die Leberkrebszellen in der Goldnanokompositgruppe ein stärkeres Bild lieferten als Leberzellen allein. Diese Befunde könnten es ermöglichen, Tumoren mit einem Durchmesser von nur wenigen Millimetern im Körper nachzuweisen, was für die Früherkennung sehr wichtig ist.

Biomarker

Krebsbiomarker sind biologische Merkmale, deren Expression auf die Anwesenheit und den Zustand eines Tumors hinweist. Biomarker können Proteine, Proteinfragmente oder DNA sein. Solche Marker werden verwendet, um Veränderungen in Krebszellen zu verfolgen und zelluläre Prozesse zu untersuchen oder zu identifizieren. Die Ergebnisse können letztlich zum besseren Verständnis von Tumoren beitragen. Da noch nicht erwiesen ist, dass die für die Krebsfrüherkennung in Blut-, Urin- oder Speichelproben gesuchten Biomarker völlig ausreichen, sind weitere Untersuchungen nötig. Extraktmuster von in diesen Proben abnorm exprimierten Proteinen, Peptiden, Glykanen und Antikörpern ermöglichten mit der Entwicklung der Proteomik die Entdeckung von Proteinbiomarkern.

Bei Proteinprofiltests bestehen jedoch Hindernisse, die zum Verlust niedermolekularer Proteinbiomarker führen. Auch zur Beseitigung dieses Problems kommt Nanotechnologie zum Einsatz. Es gibt zwei unterschiedliche Studien, in denen niedermolekulare Proteinbiomarker mit Nanopartikeln eingefangen werden konnten. Weitere nanotechnologische Arbeiten befassen sich mit einer höheren Empfindlichkeit der Massenspektrometrie, mit Immunscreening und der Untersuchung von Tumorzelleigenschaften. Wegen falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse ist bei der nanotechnologischen Biomarkersuche weiterhin mehr Forschung erforderlich.

Nanomaterialien in der Krebsbehandlung

Die Entwicklung der Nanotechnologie brachte auch Fortschritte in der Krebsbehandlung. Dadurch können kleine molekulare Strukturen und Partikel als Mittel zur Wirkstofffreisetzung eingesetzt werden.

Liposomen

Liposomen in Wirkstofftransportsystemen können aktiv oder passiv wirken. Bei der passiven Zielsteuerung können sie unter dem Permeabilitäts-Spannungseffekt im Tumorgewebe durch Gefäßlücken in den Tumor gelangen und dort mit Zellen verschmelzen. Im intrazellulären Raum können sie den Wirkstoff freisetzen. Bei der aktiven Zielsteuerung erkennen an Liposomen gebundene Antikörper tumorspezifische Antigene und können die Medikamente anschließend zum Tumor transportieren.

Auch unter geeigneten Bedingungen wie entsprechendem pH-Wert, Redoxpotenzial, Ultraschall oder elektromagnetischen Feldern können Liposomen Wirkstoffe aktiv oder passiv freisetzen. Je nach Größe unterscheiden sich ihre Fähigkeit, in Tumoren einzudringen, und ihre Halbwertszeit. Beispielsweise werden liposomale Formen von Adriamycin wegen ihres deutlichen klinischen Nutzens zur Behandlung von metastasiertem Eierstockkrebs eingesetzt.

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Kohlenstoffnanoröhren

Aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften wie Oberfläche, metallischen Eigenschaften sowie elektrischer und thermischer Leitfähigkeit sind Kohlenstoffnanoröhren vielversprechende Kandidaten für umfangreiche biomedizinische Anwendungen. Ihre Fähigkeit, nahinfrarotes Licht zu absorbieren, ermöglicht zudem eine Erwärmung durch thermische Effekte und die gezielte Behandlung von Tumorzellen. Beispielsweise gibt es In-vitro- und In-vivo-Studien zu ihrem Einsatz in der Krebsbehandlung in Kombination mit Wirkstoffen wie Paclitaxel.

Polymere Mizellen

Polymere Nanopartikel werden als Nanokapseln oder polymere Mizellen bezeichnet. Sie sind die ersten für Wirkstofftransportsysteme beschriebenen Polymere und werden mit hydrophoben Medikamenten eingesetzt. Hydrophobe Makromoleküle und Wirkstoffe können in den Kern polymerer Nanopartikel eingebracht werden und durch Injektion in wässriger Lösung eine therapeutische Wirkung entfalten.

Polymere Nanopartikel können alternative Wege bieten, die Zytotoxizität (zelltötende Wirkung) in gesundem Gewebe im Vergleich zu Krebszellen zu senken. In der Krebsnanomedizin bleibt jedoch die Herausforderung, Wirkstoffe wirksam mit begrenzten Nebenwirkungen und Medikamentenresistenz zum Ziel zu bringen. Beispielsweise erzielte ein mit Adriamycin konjugiertes Nanomaterial eine gewisse therapeutische Wirkung und wurde bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt. Wegen zahlreicher Nebenwirkungen einschließlich Toxizität und Herzproblemen wurde seine Anwendung jedoch begrenzt. Angesichts der Vorteile sind weitere Studien erforderlich, um die Wirkstoffzielsteuerung mit polymeren Mizellen sicherer zu machen.

Dendrimere

Physikochemische und biologische Eigenschaften wie Größe, Ladung, mehrere Ligandengruppen, Wechselwirkungen mit Lipiddoppelschichten, Zytotoxizität, Zellaufnahme, Verweildauer im Plasma, biologische Verteilung und Filtration dendritischer Makromoleküle machen Dendrimere zu potenziellen Trägern im Nanomaßstab.

Im Allgemeinen entstehen dendritische Wirkstoffkonjugate durch kovalente Bindung von Krebswirkstoffen an die peripheren Gruppen der Dendrimere. So können mehrere Wirkstoffmoleküle an jedes dendritische Molekül gebunden werden. Die Freisetzung dieser therapeutischen Moleküle wird teilweise durch die Art der Bindung gesteuert. Ein weiterer Vorteil der Dendrimere ist ihre Fähigkeit zur DNA-Bindung, wie bei DNA-Polyamiden, wodurch sie Krebszellen mit Folatrezeptorexpression sehr wirksam abtöten können.

Quantenpunkte

Quantenpunkte können sich in bestimmten Körperregionen ansammeln und Wirkstoffe dorthin transportieren. Ihre Fähigkeit, sich in einem einzelnen inneren Organ zu konzentrieren, macht sie zu einer möglichen Lösung für die ungezielte Wirkstoffverteilung und könnte auch die Beseitigung von Chemotherapienebenwirkungen ermöglichen.

Fazit

Die Nanotechnologie hat im Laufe der Jahre große Hoffnungen für die Krebsbehandlung geweckt. Nanomaterialien haben mit verbesserten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verbesserung von Krebsdiagnose und -behandlung beigetragen. Ihre Spezifität ermöglicht eine gezielte Wirkstofffreisetzung in betroffenen Organen bei minimaler systemischer Toxizität. Wie andere therapeutische Optionen ist jedoch auch Nanotechnologie nicht völlig frei von Toxizität, weshalb es Hindernisse in der klinischen Anwendung gibt. Angesichts ihrer Grenzen sind weitere Studien nötig, um die Wirkstofffreisetzung zu verbessern, Nachteile gering zu halten und gleichzeitig die Wirksamkeit zu maximieren. Durch bessere Wechselwirkungen zwischen den physikochemischen Eigenschaften der Nanomaterialien lassen sich sicherere und wirksamere Varianten für Diagnose und Therapie in der Krebsbehandlung bereitstellen.