Cele mai recente progrese nanotehnologice în tratamentul cancerului

Una dintre principalele cauze de deces și de calitate redusă a vieții la nivel mondial, cancerul este un grup de boli caracterizate prin proliferare celulară necontrolată, care se extinde și în alte regiuni ale corpului. Deși în tratamentul cancerului sunt aplicate diverse strategii privind răspândirea bolii, îmbunătățirea calității vieții și reducerea deceselor, persistă lacune în diagnostic și tratament. Printre măsurile pentru asigurarea unui tratament optim, depistarea timpurie a celulelor canceroase și reducerea reacțiilor adverse se numără și strategiile nanotehnologice.

Nanotehnologia este controlul materiei la nivel atomic și molecular, o ramură relativ nouă a științei. Este definită și drept controlul materiei la care dimensiunea a cel puțin unei axe variază de la 1 nanometru la 100 de nanometri.

1 nanometru reprezintă o miliardime din 1 metru. 1 nanometru = 0,000000001 sau 10^-9 metri.

Cum este folosită nanotehnologia în cancer?

Transportorul ideal

Agenții imunoterapeutici bazați pe nanotehnologie sunt utilizați în diverse cancere pentru a proteja celulele sănătoase din regiunea țintită și a reduce invazia celulelor canceroase. În același scop, formele nanotehnologice ale chimioterapicelor clasice au intrat deja în practica oncologică, de exemplu Abraxane. Datorită structurii lor biologice, nanomaterialele pot traversa ușor barierele celulare și pot fi țintite activ și pasiv. Nanomaterialele precum nanotuburile, micelele polimerice și lipozomii sunt folosite și în proiectarea medicamentelor, deoarece au beneficii farmacologice importante în diagnosticul și tratamentul cancerului. Utilizarea nu se limitează la cancer: companiile BioNTech și Moderna transportă, în vaccinurile împotriva coronavirusului, substanțele active mRNA în lipozomi preparați prin nanotehnologie.

Nanomaterialele folosite frecvent pot fi clasificate pentru diagnostic și tratament astfel:

1. Diagnostic:
   • Puncte cuantice
   • Nanoînvelișuri (nanoshells)
   • Nanoparticule de aur
2. Tratament:
   • Lipozomi
   • Nanotuburi de carbon
   • Micele polimerice
   • Dendrimeri
   • Puncte cuantice

Metode nanotehnologice în terapiile genice ale cancerului

În ultimii ani, diferite abordări au arătat că reducerea la tăcere a factorilor importanți ai progresiei tumorale în celulele canceroase sau dezactivarea genelor care suprimă celulele imunitare asociate cancerului poate declanșa eficient un răspuns imun împotriva unei tumori.

Nanomaterialele sunt folosite pentru a transporta siRNA în celulele canceroase sau imunitare și a regla răspunsul imun, ca un „cal troian”. Nanoterapeuticele siRNA care țintesc celulele tumorale se concentrează pe reducerea expresiei punctelor de control imun (proteinelor de control imun), a semnalelor „nu mă mânca”, a citokinelor antiinflamatoare etc., pentru a induce răspunsuri imune antitumorale.

De exemplu, glicoproteina P (P-gp) stimulează fluxul medicamentelor în celulele canceroase rezistente, ceea ce crește doza necesară și afectează celulele normale. De aceea, siRNA care țintește mRNA al P-gp poate fi folosit împreună cu substanțe anticanceroase pentru a maximiza efectele tratamentului. Pentru tratarea melanomului, există aplicații care combină agentul anticanceros paclitaxel cu siRNA și folosesc un nanotransportor lipozomal pentru administrarea acestei combinații.

Un alt exemplu din ultimii ani este livrarea siRNA prin nanocomplexe polimerice, pentru reducerea la tăcere a genelor țintă dăunătoare. Un înveliș hidrofil de polietilenglicol (PEG), sensibil la pH și care conține ligandul receptorului antigenului membranar specific prostatei (PSMA), a transportat sistemic siRNA și a inhibat semnificativ creșterea cancerului de prostată.

În plus, acizii nucleici sferici (SNA) conjugați cu nanoparticule de aur (AuNP) și siRNA au țintit expresia oncoproteinei Bcl2Like12. Nanoparticula a traversat cu succes bariera hematoencefalică, asigurând livrarea către creier. S-a observat că în celulele de glioblastom cerebral crește apoptoza.

- Subiect conex: Celulele stem ale cancerului cerebral sunt țintite prin nanotehnologie

Metode nanotehnologice în imunoterapia cancerului

În timpul progresiei tumorii, celulele imunitare pot recunoaște și elimina celulele tumorale, proces numit supraveghere imună tumorală. Totuși, celulele tumorale pot modifica sistemul imunitar al gazdei prin reeducarea sau reprogramarea celulelor imunitare și pot scăpa controlului imun. Prin urmare, suprimarea celulelor imunosupresoare sau modularea celulelor imunitare către tipuri antitumorale reprezintă o abordare interesantă pentru limitarea evaziunii imune tumorale și încetinirea creșterii tumorii.

Nanoparticulele intervin și în imunoterapie, metoda de tratament axată pe creșterea activării sistemului imunitar. De exemplu, în cazul sistemului imunitar înnăscut și al sistemului imunitar dobândit, există studii care au observat răspunsuri imune mai puternice după transportul prin nanoparticule de aur al CpG-ODN (oligodeoxinucleotide CpG), care stimulează apărarea împotriva celulelor canceroase prin creșterea activării acestor sisteme. În plus, studiile au arătat că nanoparticulele de lipide-calciu-fosfat pot declanșa răspunsuri imune antigenice specifice, iar nanoparticulele de lipozom-protamină-acid hialuronic pot regla livrarea siRNA.

Macrofagele sunt fagocite profesionale care elimină agenții patogeni și resturile celulare. În micromediul tumoral, macrofagele asociate tumorii (TAM) sunt de obicei fie de tip M2 protumoral, fie de tip M1 antitumoral. Macrofagele sau monocitele sunt recrutate de obicei în regiunea tumorii și polarizate către tipul M1 în primele etape ale formării tumorii; în cursul progresiei, macrofagele trec de la M1 la M2. Ele contribuie la inhibarea celulelor T CD8+. Livrarea terapeuticelor țintite pentru a viza aceste structuri din jurul tumorii și a împiedica transformările va reprezenta o strategie promițătoare de imunoterapie oncologică. Pentru activarea celulelor T CD8 +, celule imunitare a căror activare este inhibată, celulele dendritice pot fi stimulate cu adjuvanți. Acidul poliinozinic-policitidilic (poli I:C), o nanoparticulă, ajunge la celulele dendritice și acționează ca adjuvant, astfel încât activarea celulelor imunitare poate fi realizată tot printr-o nanoparticulă.

Stimulatorii genelor interferonului (STING) reprezintă o altă țintă interesantă care necesită o abordare nanotehnologică pentru terapeuticele oncologice. Receptorii STING intracelulari trebuie să activeze calea de semnalizare STING. Pentru aceasta este necesar CGAMP (GMP-AMP ciclic). O nanoparticulă lipozomală care poate activa STING prin livrarea CGAMP ar putea fi o opțiune pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ.

Într-un alt studiu au fost sintetizate vezicule polimerice (polimerzomi) care conțin nanoparticule activatoare STING, pentru a facilita distribuția citosolică a ligandului STING CDN. În acest sistem, cGAMP a fost încapsulat eficient în polimeri care se separă după acidificarea endolizozomală. Ulterior, nanoparticulele STING au amplificat activitatea terapeutică a cGAMP, au limitat creșterea tumorii și au crescut supraviețuirea, răspunzând și la inhibarea punctelor de control imun.

microRNA (mRNA) pot fi folosite pentru inhibarea directă a expresiei factorilor de evaziune imună și a citokinelor proinflamatoare. S-a constatat că mai multe tipuri de mRNA au un rol în nivelurile de expresie ale PD-L1 (proteină de control imun) din celulele canceroase. Până acum există puține studii care folosesc metode nanotehnologice pentru livrarea mRNA în celulele tumorale pentru a declanșa un răspuns imun antitumoral, dar aceasta este o strategie nanotehnologică potențială pentru dezvoltarea imunoterapiei oncologice. Cercetătorii care au dezvoltat vaccinul german BioNTech, Uğur Şahin și Özlem Türeci, au realizat studii importante despre vaccinurile mRNA în tratamentul cancerului.

- Subiect conex: O rază de speranță pentru cancerele rezistente la tratament: utilizarea Micro-RNA

O altă metodă nouă de imunoterapie, terapia CAR-T, a obținut succese importante în tratarea pacienților cu malignități hematologice (cancere ale sângelui), precum leucemia și limfomul. Au fost dezvoltați nanotransportori capabili să livreze mRNA către țintă, pentru exprimarea temporară a unor proteine de editare a genomului (CRISPR) pentru dezactivarea eficientă a receptorilor celulelor T din limfocitele programate CAR. Rezultatele au arătat că nanoparticulele pot transporta eficient mRNA către celulele T țintite, determinând apoi exprimarea proteinelor selectate în aceste celule.

Nanomateriale utilizate în diagnosticul cancerului

Diagnosticul precoce al cancerului poate influența decisiv metodele și strategiile terapeutice. Diagnosticul și tratamentul precoce inițiat odată cu acesta pot împiedica dezvoltarea și răspândirea celulelor canceroase înainte ca acestea să aibă ocazia să se producă.

- Subiect conex: Ce sunt nanoparticulele și ce exemple există? Nanotehnologia în diagnosticul cancerului

În prezent, printre instrumentele de diagnostic precoce al cancerului se folosesc tomografia cu emisie de pozitroni (PET), imagistica prin rezonanță magnetică (MRI), tomografia computerizată (CT) și ecografia. Totuși, aceste sisteme imagistice sunt limitate deoarece nu oferă informații clinice suficiente despre diferitele tipuri și stadii ale cancerului. Aceasta îngreunează evaluarea completă a stării bolii, de care depinde alegerea tratamentului optim.

De aceea, dezvoltarea metodelor de diagnostic este la fel de importantă ca dezvoltarea tratamentului, deoarece permite strategii terapeutice mai complete și mai precise. Vizualizarea țesutului tumoral prin nanoparticule a făcut posibilă depistarea cancerului în stadii timpurii. Progresele nanotehnologiei și instrumentele utilizate continuă să aducă noi strategii de diagnostic oncologic.

- Subiect conex: Cum se diagnostichează cancerul?

Puncte cuantice

Incapacitatea de a pătrunde în obiecte limitează imagistica în spectrul vizibil. Punctele cuantice care emit fluorescență în spectrul infraroșu apropiat au fost proiectate pentru a depăși problema, devenind mai potrivite pentru vizualizarea cancerului colorectal (de intestin gros), cancerului hepatic, pancreatic și limfomului. A fost dezvoltată și o a doua fereastră de infraroșu apropiat (NIR), cu pătrundere mai adâncă în țesuturi și rezoluție spațială și temporală mai mare, pentru a sprijini imagistica oncologică.

Nanoînvelișuri

Nanoînvelișurile sunt nuclee dielectrice, de obicei din siliciu, acoperite cu un strat metalic subțire (de regulă aur), cu dimensiuni între 10 și 300 de nanometri. Funcționează prin transformarea energiei electrice mediate de plasmă în energie luminoasă și pot fi reglate optic flexibil prin serii de emisie/absorbție UV-infraroșu. Chiar dacă sunt limitate la dimensiuni mari, sunt preferate în imagistică deoarece nu au toxicitatea metalelor grele.

Nanoparticule de aur

Nanoparticulele de aur (AuNP) sunt agenți de contrast buni datorită dimensiunii mici, biocompatibilității bune și numărului atomic mare. Cercetările recente arată că AuNP pot fi folosite atât în țintirea activă, cât și în cea pasivă a celulelor. Principiul țintirii pasive se bazează pe acumularea nanoparticulelor de aur pentru îmbunătățirea imagisticii, datorită efectului tensiunii de permeabilitate din țesuturile tumorale. Țintirea activă este mediată de combinarea AuNP cu medicamente specifice tumorii, precum anticorpii monoclonali care țintesc EGFR, pentru a asigura țintirea activă a celulelor tumorale de către AuNP.

Un grup de cercetători a amestecat celule de cancer hepatic cu AuNP și a descoperit, prin imagistică cu raze X, că celulele hepatice canceroase din grupul nanocompozitului de aur produceau imagini mai puternice decât celulele hepatice singure. Aceste rezultate ar putea permite detectarea tumorilor cu diametre de doar câțiva milimetri în corp, ceea ce este foarte important pentru diagnosticul precoce.

Biomarkeri

Biomarkerii cancerului sunt caracteristici biologice a căror expresie arată prezența și starea tumorii. Biomarkerii pot fi proteine, fragmente proteice sau DNA. Astfel de markeri sunt folosiți pentru urmărirea modificărilor celulelor canceroase și studierea sau identificarea proceselor celulare, iar rezultatele pot ajuta la o mai bună înțelegere a tumorilor. Deoarece nu s-a demonstrat încă suficiența deplină a biomarkerilor căutați în probele de sânge, urină sau salivă pentru screeningul cancerului, sunt necesare cercetări suplimentare. Modelele de extracție ale proteinelor, peptidelor, glicanilor și anticorpilor exprimați anormal în aceste probe au permis descoperirea biomarkerilor proteici odată cu dezvoltarea tehnologiei proteomice.

Totuși, testele de profilare proteică întâmpină obstacole care duc la pierderea biomarkerilor proteici cu masă moleculară mică. Și aici a intervenit nanotehnologia. Există două studii în care nanoparticulele au permis captarea acestor biomarkeri. Există și cercetări nanotehnologice pentru creșterea sensibilității spectrometriei de masă, imunoscreening și examinarea caracteristicilor celulelor tumorale. Screeningul biomarkerilor prin nanotehnologie necesită încă studii, din cauza rezultatelor fals pozitive și fals negative.

Nanomateriale utilizate în tratamentul cancerului

Dezvoltarea nanotehnologiei a adus progrese și în tratamentul cancerului. Acestea au permis folosirea structurilor moleculare mici și a particulelor ca vehicule pentru eliberarea medicamentelor.

Lipozomi

Lipozomii folosiți în sistemele de transport al medicamentelor pot acționa activ sau pasiv. În țintirea pasivă, sub efectul tensiunii de permeabilitate din țesuturile tumorale, pot pătrunde în tumoră prin spațiile vaselor și pot fuziona cu celulele. În spațiul intracelular pot elibera medicamentul. În țintirea activă, anticorpii legați de lipozomi vizează antigenele specifice tumorii și apoi pot transporta medicamentele către tumoră.

Lipozomii pot elibera medicamente activ sau pasiv și în condiții adecvate de pH, potențial redox, câmp ultrasonic și electromagnetic. Capacitatea de pătrundere în tumori și timpul de înjumătățire pot diferi după dimensiune. De exemplu, formele lipozomale ale adriamicinei sunt utilizate, datorită beneficiului clinic important, în tratamentul cancerului ovarian metastatic.

- Subiect conex: Mecanismul metastazării cancerului ovarian a fost elucidat – Urmează împiedicarea lui

Nanotuburi de carbon

Datorită proprietăților fizice și chimice, precum suprafața, caracteristicile metalice și conductivitatea electrică și termică, nanotuburile de carbon sunt candidați nanotehnologici foarte potriviți pentru aplicații biomedicale la scară largă. Capacitatea de a absorbi lumina infraroșie apropiată le permite să se încălzească prin efect termic și să țintească celulele tumorale. De exemplu, există studii in vitro și in vivo privind utilizarea lor în tratamentul cancerului în combinație cu medicamente precum paclitaxelul.

Micele polimerice

Nanoparticulele polimerice sunt cunoscute ca nanocapsule sau micele polimerice. Sunt primii polimeri descriși pentru sistemele de transport al medicamentelor și se folosesc cu medicamente hidrofobe. Macromoleculele și medicamentele hidrofobe pot fi introduse în centrul nanoparticulelor polimerice și pot produce efect terapeutic prin injectare într-o soluție apoasă.

Nanoparticulele polimerice pot oferi căi alternative pentru reducerea citotoxicității (distrugerii celulare) în țesuturile sănătoase comparativ cu celulele canceroase. Totuși, în nanomedicina oncologică persistă dificultăți privind livrarea eficientă a medicamentelor către țintă, cu reacții adverse și rezistență medicamentoasă limitate. De exemplu, nanomaterialul conjugat cu adriamicină a obținut un anumit efect terapeutic și a fost folosit în diverse cancere, însă utilizarea sa a fost limitată de numeroase reacții adverse, inclusiv toxicitate și probleme cardiace. Având în vedere beneficiile, sunt necesare studii suplimentare pentru țintirea mai sigură a medicamentelor prin micele polimerice.

Dendrimeri

Proprietățile fizico-chimice și biologice ale polimerului, inclusiv dimensiunea, sarcina, grupurile multiple de liganzi, interacțiunile cu bistratul lipidic, citotoxicitatea, captarea intracelulară, timpul de retenție în plasmă, biodistribuția și filtrarea macromoleculelor dendritice, fac din dendrimeri potențiali transportori de dimensiuni nanometrice.

În general, conjugatele dendritice medicamentoase se formează prin legarea covalentă a medicamentelor antitumorale de grupurile periferice dendritice. Astfel, de fiecare moleculă dendritică se pot lega mai multe molecule de medicament, iar eliberarea acestor molecule terapeutice este controlată parțial de natura legăturii. Un avantaj suplimentar al dendrimerilor este capacitatea de a se lega de DNA, observată în DNA-poliamide, ceea ce îi face foarte eficienți în distrugerea celulelor canceroase care exprimă receptorul folatului.

Puncte cuantice

Punctele cuantice pot transporta medicamente către anumite regiuni ale corpului prin acumularea în acele regiuni. Capacitatea lor de a se concentra într-un singur organ intern le face o soluție potențială pentru distribuția nețintită a medicamentelor și ar putea permite eliminarea reacțiilor adverse ale chimioterapiei.

Concluzie

De-a lungul anilor, nanotehnologia a oferit multă speranță în tratamentul cancerului. Nanomaterialele au contribuit la îmbunătățirea diagnosticului și tratamentului prin proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice îmbunătățite. Datorită specificității lor, nanotehnologia permite eliberarea țintită a medicamentelor în organele afectate, cu toxicitate sistemică minimă. Totuși, ca alte opțiuni terapeutice, nu este complet lipsită de toxicitate, ceea ce produce dificultăți în aplicarea clinică. Având în vedere limitele nanotehnologiei, sunt necesare mai multe studii pentru îmbunătățirea eliberării medicamentelor și maximizarea eficacității, menținând dezavantajele la minimum. Îmbunătățirea interacțiunilor dintre proprietățile fizico-chimice ale nanomaterialelor poate oferi derivați mai siguri și mai eficienți pentru diagnosticul și tratamentul cancerului.