Последние достижения нанотехнологий в лечении рака

Одна из ведущих причин смерти и низкого качества жизни во всем мире — рак, группа заболеваний, характеризующихся неконтролируемым размножением клеток с распространением в другие части тела. Хотя при лечении рака применяются различные стратегии, связанные с распространением болезни, улучшением качества жизни и уменьшением смертности, в диагностике и лечении все еще остаются пробелы. Среди шагов для оптимального лечения, раннего выявления раковых клеток и уменьшения побочных эффектов есть и нанотехнологические стратегии.

Нанотехнология — управление веществом на атомном и молекулярном уровне, относительно новая отрасль науки. Нанотехнологию также определяют как «управление веществом, размер которого хотя бы в одном измерении составляет от 1 нанометра до 100 нанометров.

1 нанометр — одна миллиардная часть 1 метра. 1 нанометр = 0,000000001, или 10^-9 метра.

Как нанотехнология используется при раке?

Идеальный переносчик

Основанные на нанотехнологиях иммунотерапевтические агенты применяются при разных видах рака для защиты здоровых клеток в целевой области и уменьшения инвазии раковых клеток. Сходным образом нанотехнологические формы классической химиотерапии уже вошли в онкологическую практику, например Abraxane. Благодаря биологической структуре наноматериалы легко проходят клеточные барьеры и могут направляться активно и пассивно. Наноматериалы, такие как нанотрубки, полимерные мицеллы и липосомы, также используются при разработке лекарств из-за важных фармакологических преимуществ в диагностике и лечении рака. И не только рака: BioNTech и Moderna производят коронавирусные вакцины, в которых действующие вещества mRNA переносятся в липосомах, подготовленных с помощью нанотехнологии.

Широко используемые наноматериалы для диагностики и лечения можно классифицировать следующим образом;

1. Диагностика;
   • Квантовые точки
   • Nanoshells (нанооболочки)
   • Золотые наночастицы
2. Лечение;
   • Липосомы
   • Углеродные нанотрубки
   • Полимерные мицеллы
   • Дендримеры
   • Квантовые точки

Нанотехнологические методы в генной терапии рака

В последние годы различные подходы показали, что подавление важных факторов прогрессирования опухоли в раковых клетках или выключение генов, подавляющих связанные с раком иммунные клетки, может эффективно вызывать иммунный ответ против опухоли.

Наноматериалы используются для доставки siRNA к раковым или иммунным клеткам и регулирования иммунного ответа как «троянский конь». Нацеленные на опухолевые клетки нанотерапевтические средства с siRNA сосредоточены на иммунных контрольных точках (белках иммунных контрольных точек), сигналах «не ешь меня», снижении активности противовоспалительных цитокинов и т. п. для запуска противоопухолевого иммунного ответа.

Например, P-гликопротеин (P-gp) запускает выведение лекарства в устойчивых к препаратам раковых клетках, что повышает необходимую дозу и повреждает нормальные клетки. Поэтому siRNA, нацеленную на mRNA P-gp, можно использовать вместе с противораковыми веществами для максимизации лечебного эффекта. Для лечения меланомы существуют подходы к применению противоопухолевого агента паклитаксела в сочетании с siRNA с помощью липосомального нанопереносчика.

Еще один пример последних лет — доставка siRNA к мишени с помощью полимерных нанокомплексов для подавления генов, представляющих вредную мишень. Чувствительная к pH гидрофильная оболочка из полиэтиленгликоля (PEG), содержащая лиганд рецептора простатоспецифического мембранного антигена (PSMA), системно доставляла siRNA и значительно подавляла рост рака простаты.

Кроме того, сферические нуклеиновые кислоты (SNA), конъюгированные с золотой наночастицей (AuNP) и siRNA, нацеливались на экспрессию онкобелка Bcl2Like12. Эта наночастица успешно проходила гематоэнцефалический барьер, обеспечивая доставку в мозг; в результате наблюдалось, что у клеток глиобластомы мозга апоптоз усиливался.

- Связанная тема: Нанотехнология нацеливается на стволовые клетки рака мозга

Нанотехнологические методы в иммунотерапии рака

Во время прогрессирования опухоли иммунные клетки также могут распознавать и устранять опухолевые клетки — процесс, известный как иммунный надзор за опухолью. Однако опухолевые клетки могут изменять иммунную систему хозяина, переобучая или перепрограммируя иммунные клетки и уклоняться от иммунного контроля. Поэтому подавление иммуносупрессивных клеток или превращение иммунных клеток в противоопухолевые типы представляет интерес для подавления иммунного уклонения опухоли и замедления ее роста.

Наночастицы также используются для иммунотерапии — метода лечения, направленного на усиление активации иммунной системы. Например, есть исследования с врожденной иммунной системой и приобретенной иммунной системой, в которых доставка CpG-ODN (CpG-олигодезоксинуклеотидов) золотыми наночастицами усиливала иммунный ответ благодаря повышению активации этих систем и стимуляции защиты от раковых клеток. Кроме того, исследования показали, что липид-кальций-фосфатные наночастицы могут вызывать специфические антигенные иммунные ответы, а липосомно-протаминовые наночастицы с гиалуроновой кислотой — регулировать доставку siRNA.

Макрофаги — профессиональные фагоциты, устраняющие патогены и клеточные остатки. В микроокружении опухоли связанные с опухолью макрофаги (TAM) обычно относятся либо к проопухолевому типу M2, либо к противоопухолевому типу M1. Макрофаги или моноциты обычно привлекаются в область опухоли и на ранних стадиях ее формирования поляризуются в тип M1; по мере прогрессирования опухоли макрофаги переходят из M1 в M2. Это помогает подавлению клеток CD8+ T. Доставка направленных терапевтических средств к этим структурам вокруг опухоли и предотвращение превращений будут перспективными стратегиями иммунотерапии рака. Чтобы обеспечить активацию подавляемых иммунных клеток CD8 + T, дентрические клетки можно стимулировать адъювантами. Наночастица полииносиновой-полицитидиловой кислоты (поли I:C) достигает дентрических клеток и действует как адъювант, тем самым позволяя активировать иммунные клетки опять же с помощью наночастицы.

Стимуляторы генов интерферона (STING) — еще одна интересная мишень для противораковой терапии, требующая нанотехнологического подхода. Внутриклеточные рецепторы STING должны активировать сигнальный путь STING. Для этого необходим CGAMP (циклический GMP-AMP). Липосомальная наночастица, способная активировать STING путем доставки CGAMP, может стать вариантом лечения тройного негативного рака молочной железы.

В другом исследовании синтезировали полимерные везикулы (полимерсомы), содержащие активирующие STING наночастицы, чтобы помочь цитозольной доставке лиганда STING CDN. В этой системе cGAMP эффективно инкапсулировался в полимеры, распадающиеся после эндолизосомального подкисления. Затем STING-наночастицы усиливали терапевтическую активность cGAMP, ограничивали рост опухоли, повышали выживаемость и также отвечали на ингибирование иммунных контрольных точек.

МикроRNA (mRNA) могут использоваться для прямого подавления экспрессии факторов иммунного уклонения и провоспалительных цитокинов. Обнаружено, что некоторые виды mRNA играют роль в уровнях экспрессии PD-L1 (белка иммунной контрольной точки) в раковых клетках. Пока лишь немногие исследования использовали нанотехнологические методы для доставки mRNA к опухолевым клеткам с целью запуска противоопухолевого иммунного ответа, но это потенциальная стратегия развития иммунотерапии рака. Разработчики немецкой вакцины BioNTech Угур Шахин и Озлем Тюреджи провели важные исследования mRNA-вакцин для лечения рака.

- Связанная тема: Луч надежды для устойчивого к лечению рака: применение микро-RNA

Другой новый метод иммунотерапии — CAR-T-терапия, добившаяся больших успехов при лечении лейкоза и лимфомы и других гематологических злокачественных новообразований (рака крови). Для эффективного выключения рецепторов T-клеток в CAR-программированных лимфоцитах разработали нанопереносчики для доставки mRNA с целью временной экспрессии белков редактирования генома (CRISPR). В результате было показано, что наночастицы могут эффективно переносить mRNA к целевым T-клеткам, после чего эти клетки экспрессируют выбранные белки.

Наноматериалы для диагностики рака

Ранняя диагностика рака может жизненно важно влиять на методы и стратегии лечения. Ранняя диагностика и начатое вместе с ней раннее лечение могут препятствовать росту и распространению раковых клеток, не давая им возможности для этого.

- Связанная тема: Что такое наночастица и каковы примеры? Нанотехнология в диагностике рака

Сегодня среди средств ранней диагностики рака используются позитронно-эмиссионная томография (PET), магнитно-резонансная томография (MRI), компьютерная томография (BT) и ультразвук. Однако возможности этих систем визуализации ограничены недостаточной клинической информацией о различных видах и стадиях рака. Поэтому получить полную оценку состояния заболевания, от которой зависит оптимальное лечение, затруднительно.

Поэтому развитие методов диагностики, как и лечения, крайне важно: оно позволит разрабатывать более комплексные и точные лечебные стратегии. Визуализация опухолевой ткани с помощью наночастиц сделала возможным выявление рака на ранних стадиях. Достижения нанотехнологии и используемые в ней инструменты продолжают давать новые стратегии диагностики рака.

- Связанная тема: Как диагностируют рак?

Квантовые точки

Неспособность проникать в объекты ограничивает использование визуализации в видимом спектре. Для преодоления этой проблемы разработаны квантовые точки, испускающие флуоресценцию в ближнем инфракрасном спектре, что сделало их более подходящими для визуализации колоректального рака (рака толстой кишки), рака печени, поджелудочной железы и лимфомы. Также было разработано второе окно ближнего инфракрасного спектра (NIR) с большей глубиной проникновения в ткань и более высоким пространственным и временным разрешением для помощи в визуализации рака.

Нанооболочки

Нанооболочки — диэлектрические ядра размером от 10 до 300 нанометров, обычно изготовленные из кремния и покрытые тонкой металлической оболочкой (обычно золотой). Они работают, преобразуя электрическую энергию в световую посредством плазмы, и могут гибко оптически настраиваться с помощью последовательностей УФ-инфракрасного излучения / поглощения. Хотя они ограничены большими размерами, их предпочитают при визуализации из-за отсутствия токсичности тяжелых металлов.

Золотые наночастицы

Золотые наночастицы (AuNP) — хорошее контрастное средство благодаря малому размеру, хорошей биосовместимости и высокому атомному номеру. Последние исследования показывают, что AuNP могут использоваться и для активного, и для пассивного нацеливания на клетки. Принцип пассивного нацеливания связан с накоплением золотых наночастиц для улучшения визуализации благодаря эффекту проницаемости–напряжения в опухолевых тканях. Активное нацеливание обеспечивается соединением AuNP со специфическими для опухоли таргетными препаратами, например моноклональными антителами против EGFR, чтобы обеспечивать активное нацеливание AuNP на опухолевые клетки.

Исследователи смешали клетки рака печени с AuNP и с помощью рентгеновской визуализации обнаружили, что клетки рака печени в группе золотого нанокомпозита давали более сильное изображение, чем одни клетки печени. Эти результаты могут позволить обнаруживать в организме опухоли диаметром всего несколько миллиметров, что очень важно для ранней диагностики.

Биомаркеры

Биомаркеры рака — биологические особенности, экспрессия которых указывает на наличие и состояние опухоли. Биомаркерами могут быть белки, их фрагменты или DNA. Такие маркеры используются для отслеживания изменений в раковых клетках, изучения или определения клеточных процессов, а полученные результаты помогают лучше понять опухоли. Полная достаточность биомаркеров, искомых в образцах крови, мочи или слюны для скрининга рака, пока не доказана, поэтому необходимы дальнейшие исследования. Модели экстрактов аномально экспрессированных белков, пептидов, гликанов и антител в этих образцах вместе с развитием протеомных технологий позволили открывать белковые биомаркеры.

Однако в тестах белкового профилирования есть препятствия, вызывающие потерю низкомолекулярных белковых биомаркеров. Для решения этой проблемы также используется нанотехнология. Существуют два разных исследования, в которых с помощью наночастиц удается улавливать низкомолекулярные белковые биомаркеры. Есть и нанотехнологические исследования повышения чувствительности масс-спектрометрии, иммуноскрининга и изучения свойств опухолевых клеток. Скрининг биомаркеров с помощью нанотехнологии все еще требует дальнейшей работы из-за ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Наноматериалы, используемые в лечении рака

Развитие нанотехнологии принесло достижения и в лечение рака. Эти разработки позволили использовать небольшие молекулярные структуры и частицы как средство высвобождения лекарств.

Липосомы

Липосомы в системах доставки лекарств могут действовать активно или пассивно. При пассивном нацеливании под действием эффекта проницаемости–напряжения в опухолевых тканях они могут проникать в опухоль через промежутки в сосудах и сливаться с клетками. Во внутриклеточном пространстве они способны высвобождать лекарство. При активном нацеливании связанные с липосомой антитела распознают опухолеспецифические антигены и затем могут доставлять лекарства к опухоли.

Кроме того, при подходящем pH, окислительно-восстановительном потенциале, ультразвуковом или электромагнитном поле липосомы могут высвобождать лекарство активными или пассивными путями. В зависимости от размера могут различаться их способность проникать в опухоль и период полувыведения. Например, липосомальные формы адриамицина показали значительную клиническую пользу и используются для лечения метастатического рака яичников.

- Связанная тема: Механизм метастазирования рака яичников раскрыт — следующий шаг: помешать ему

Углеродные нанотрубки

Благодаря таким физическим и химическим свойствам, как площадь поверхности, металлические свойства, электрическая и тепловая проводимость, углеродные нанотрубки — очень подходящий нанотехнологический кандидат для масштабных биомедицинских применений. Способность поглощать ближний инфракрасный свет также позволяет им нагреваться за счет теплового эффекта и нацеливаться на опухолевые клетки. Например, существуют исследования in vitro и in vivo их применения в лечении рака вместе с такими лекарствами, как паклитаксел.

Полимерные мицеллы

Полимерные наночастицы известны как нанокапсулы или полимерные мицеллы. Это первые полимеры, описанные для систем доставки лекарств; они используются с гидрофобными препаратами. Гидрофобные макромолекулы и лекарства можно перемещать в центр полимерных наночастиц, а затем вводить инъекцией в водном растворе для терапевтического эффекта.

Полимерные наночастицы потенциально могут давать альтернативные пути снижения цитотоксичности (гибели клеток) в здоровых тканях по сравнению с раковыми клетками. Однако для наномедицины рака все еще остаются трудности эффективной доставки лекарств к мишени с ограниченными побочными эффектами и лекарственной устойчивостью. Например, наноматериал, конъюгированный с адриамицином, достиг некоторого лечебного эффекта и использовался против различных видов рака, но его применение ограничили из-за многих побочных эффектов, включая токсичность и проблемы с сердцем. С учетом преимуществ необходимы дальнейшие исследования для более безопасного нацеливания лекарств с полимерными мицеллами.

Дендримеры

Физико-химические и биологические свойства полимера, включая размер, заряд, группы множественных лигандов, взаимодействия с липидным бислоем, цитотоксичность, клеточное поглощение, время удержания в плазме, биораспределение и фильтрацию дендритных макромолекул, сделали дендримеры потенциальными наноразмерными переносчиками.

В целом дендритные лекарственные конъюгаты создаются ковалентным присоединением противоопухолевых препаратов к периферическим дендритным группам. Поэтому к каждой дендритной молекуле можно присоединить несколько молекул лекарства, а высвобождение этих терапевтических молекул частично определяется природой связи. Дополнительное преимущество дендримеров — способность связываться с DNA, как это видно у DNA-полиамидов, что делает их очень эффективными в уничтожении раковых клеток, экспрессирующих фолатный рецептор.

Квантовые точки

Квантовые точки могут накапливаться в определенных областях организма и переносить туда лекарства. Их способность концентрироваться в одном внутреннем органе делает их потенциальным решением проблемы ненаправленного распределения лекарств и может позволить устранить побочные эффекты химиотерапии.

Заключение

На протяжении многих лет нанотехнология давала большие надежды в лечении рака. Наноматериалы с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами способствовали улучшению диагностики и лечения. Благодаря специфичности нанотехнология позволяет направленно высвобождать лекарства в пораженных органах с минимальной системной токсичностью. Однако, как и другие терапевтические варианты, она не полностью лишена токсичности, поэтому в клиническом применении возникают затруднения. С учетом ограничений нанотехнологии нужны дальнейшие исследования, чтобы улучшить высвобождение лекарств и максимизировать эффективность при минимальных недостатках. Совершенствование взаимодействий физико-химических свойств используемых наноматериалов может обеспечить более безопасные и эффективные производные для диагностики и лечения рака.