Один из последних рубежей поиска лекарств — таргетные конъюгаты антител и химиопрепаратов

Интегрины

Интегрины связывают внеклеточный матрикс с внутриклеточным скелетом, обеспечивая адгезию, миграцию и размножение клеток. Все эти процессы тесно связаны с канцерогенезом. Интегрин avp3 стал важной противоопухолевой мишенью, поскольку прежде всего связан с опухолевым ангиогенезом и метастазированием. Интегрины также сверхэкспрессируются в активированных эндотелиальных клетках, новообразованных сосудах (ангиогенез) и различных других опухолевых клетках, но отсутствуют в большинстве эпителиальных клеток взрослых.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)

EGFR сверхэкспрессируется при различных видах рака, и это связано со значительно повышенной скоростью пролиферации раковых клеток. Поэтому многие моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы в клинических условиях нацеливаются на EGFR, ингибируя EGFR и замедляя рост опухоли. EGFR также рассматривается как система внутриклеточного поглощения при таргетной доставке лекарств благодаря его интернализации после связывания лиганда и димеризации рецептора.

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR)

В этой группе более 800 рецепторов, составляющих крупнейший класс трансмембранных белков. 35% одобренных FDA таргетных препаратов связаны с этим классом рецепторов.

Физиологический ответ в значительной степени зависит от активированного G-белка. Поскольку запускаемые сигнальные каскады управляют основными процессами внутри клетки, нарушения этой системы часто связаны с канцерогенезом. В этих случаях обнаружена сверхэкспрессия GPCR, что позволяет специфически нацеливаться на опухолевые клетки с помощью конъюгатов пептид–лекарство.

Другие рецепторы

Помимо уже включенных рецепторных мишеней, в качестве потенциальных мишеней для доставки противоопухолевых лекарств изучается ряд других пептидных рецепторов.

Примером других изучаемых рецепторов в этой области является рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH-R), экспрессируемый преимущественно в гонадотропных клетках гипофиза, но также присутствующий в лимфоцитах, молочной железе, яичниках и простате. Активация GnRH-R вызывает высвобождение фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH), известных как гонадотропины. За последние годы было показано, что GnRH-R могут быть перспективными системами доставки лекарств благодаря сверхэкспрессии в различных опухолях человека, таких как рак простаты, эндометрия, эпителиальный рак яичников, рак мочевого пузыря, молочной железы, лимфомы и рак легкого.

Другой пример — рецепторы вазоактивного кишечного пептида (VIP) 1 и 2. Обнаружена их сверхэкспрессия в опухолях толстой кишки, молочной железы и эндокринных опухолях. Естественный лиганд VIP и его аналоги считаются подходящей мишенью для молекулярной визуализации опухолей и терапевтических вмешательств.

Меланокортиновый рецептор 1 (MC1R), высокоэкспрессированный в большинстве меланом, также считается рецептором-мишенью для пептидных препаратов, поскольку традиционная химиотерапия метастатической меланомы не очень эффективна.

- Связанная тема: Что такое метастаз? Симптомы метастазирования. Почему рак метастазирует

Наконец, обнаружена сверхэкспрессия нейротензинового рецептора 1 (NTSR1) при раке молочной железы, простаты, колоректальном раке, раке легкого, печени и поджелудочной железы. Однако естественный лиганд нейротензин конъюгируют с различными токсическими агентами, поскольку его метаболическая стабильность недостаточна для использования в качестве конъюгата пептид–лекарство.

Технология умных линкеров

Еще один крайне важный аспект разработки конъюгатов пептид–лекарство — выбранная технология линкера, соединяющего молекулы-переносчики с нагрузкой. Описаны различные стратегии линкеров для PİK, использующие изменения биологической среды раковых клеток, чтобы облегчить контролируемое высвобождение.

Например, поскольку опухолевые клетки быстро растут и метаболизируют, опухолевые сосуды зачастую не могут обеспечить достаточно питательных веществ и кислорода. Поэтому анаэробный гликолиз внутри опухолевых клеток вырабатывает молочную кислоту, вызывающую закисление опухолевой ткани. Благодаря этому высвобождение нагрузки можно обеспечить с помощью pH-чувствительных линкеров. Самый распространенный pH-чувствительный линкер — гидразоновая связь.

Другой пример — применение окислительно-восстановительно-чувствительных линкеров. Установлено, что концентрация глутатиона (GSH) в раковых клетках выше вследствие гипоксии, вызванной аномальным кровотоком в опухолевой ткани. Поэтому дисульфидные связи широко использовались в таргетной доставке лекарств.

- Связанная тема: Глутатион и рак — приоткроем завесу тайны с помощью науки

Ферменты также относятся к используемым в этой области веществам. Короткие аминокислотные последовательности используются как линкеры, четко распознаваемые протеазами, сверхэкспрессированными в опухолевых тканях.

- Связанная тема: Что такое фермент теломераза — эликсир бессмертия раковых клеток? Какова его роль при раке?

Полезные нагрузки в таргетной терапии рака

Сердце каждого конъюгата пептид–лекарство — лекарство. Пептид и структура линкера обеспечивают избирательность PİK, а лекарство является основной целью конъюгатов.

Химиотерапевтические агенты

Сегодня для лечения злокачественного рака используется более 250 одобренных FDA препаратов. Большинство этих классических химиотерапевтических препаратов обладают выраженной фармакологической активностью благодаря высокой цитотоксичности. Однако недостатком этих малых молекул является неконтролируемая токсичность, вызывающая серьезные побочные эффекты.

Чтобы создать PİK и правильно его использовать, препараты должны соответствовать определенным принципам разработки. Кроме того, поскольку раковые клетки часто обладают механизмами лекарственной устойчивости, препарат следует выбирать так, чтобы он проявлял достаточную и выраженную цитотоксичность в отношении злокачественных клеток.

Химиотерапевтические агенты, используемые в PİK, можно классифицировать по общему механизму действия;

• Первая группа молекул связывается с клеточной ДНК или комплексами ДНК–белок и взаимодействует с ними. В результате нарушаются транскрипция и репликация ДНК и запускается апоптоз.
• Вторая группа молекул проявляет цитотоксичность путем ингибирования биосинтеза ДНК. Антиметаболиты, например аналог нуклеозида дезоксицитидина гемцитабин или производное фолата метотрексат (MTX), ингибирующий фермент дигидрофолатредуктазу, показали значительное воздействие на раковые клетки.
• Третья группа химиопрепаратов состоит из антимитотических веществ, воздействующих на микротрубочки. К ней относятся такие препараты, как паклитаксел (PTX), ингибирующий деполимеризацию микротрубочек, и аналоги алкалоидов барвинка, ингибирующие полимеризацию тубулина.
• Еще одна перспективная группа молекул — ингибиторы кинезинового белка веретена деления (KSPi), влияющие на формирование нитей веретена во время митоза. При нарушении этого процесса индуцируется остановка клеточного цикла, которая затем приводит к апоптозу. Было обнаружено, что эти KSP обладают высокой эффективностью при различных видах рака. Для переноса их в клиническую практику необходимо дальнейшее изучение специфичности.

Радионуклиды

Среди химиотерапевтических препаратов радионуклиды являются второй основной группой нагрузок в PİK. При раке их можно использовать с двумя целями: для диагностики и лечения.

PİK можно метить позитрон-излучающими радиоизотопами, такими как фтор, медь и галлий, для создания агентов ПЭТ-визуализации, либо гамма-излучающими радиоизотопами, содержащими технеций и йод, которые можно использовать в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Помимо диагностического применения, меченные радионуклидами PİK могут рассматриваться и как терапевтические, если используются β-излучающие, испускающие оже-электроны или α-излучающие нуклиды.

Бор-нейтронозахватная терапия

К настоящему времени разработаны и вошли в клиническую практику различные подходы к таргетной терапии рака. Несмотря на превосходную противоопухолевую эффективность, ожидаемого уменьшения серьезных побочных эффектов они достигли лишь частично. В частности, конъюгаты антитело–лекарство, нацеленные на специфические поверхностные клеточные рецепторы, вызывают лихорадку, тошноту и рвоту, инфекции и кожные высыпания. Причиной этих нежелательных и неспецифических эффектов часто являются молекулы-переносчики, доставляющие нагрузку не только в целевую область опухоли, но и в здоровые ткани, также экспрессирующие целевые маркеры. Один из способов преодолеть эту проблему — использовать нетоксичные нагрузки, которые должны превращаться в активные формы внутри опухолевых клеток. Если второй этап избирателен к опухоли, токсичная нагрузка образуется только в опухолевых клетках, а все здоровые клетки не повреждаются, поскольку содержат лишь неактивную нагрузку. Этот принцип используется в двойном радиотерапевтическом подходе, называемом бор-нейтронозахватной терапией (BNYT).

Рисунок: Схематическое представление реакции захвата нейтронов при бор-нейтронозахватной терапии.

Агенты доставки бора должны соответствовать нескольким критериям;

• Их поглощение опухолевой тканью должно быть высокоспецифичным
• Агенты доставки бора должны оставаться в опухолевой ткани в течение нейтронного облучения
• Одновременно препарат должен быстро удаляться из крови и здоровых тканей
• Нагруженные агенты должны быть химически и метаболически стабильны
• Они не должны обладать какой-либо цитотоксичностью
• Они должны иметь подходящую растворимость в воде

Каждое из этих сложных требований, и особенно их сочетания, затрудняет разработку подходящих агентов доставки бора и до сих пор ограничивает применение BNCT как клинически применимого метода лечения рака.

- Связанная тема: Последние достижения нанотехнологий в лечении рака

Заключение

Сегодня таргетное применение противоопухолевых агентов остается одним из наиболее привлекательных методов лечения рака. Пептидные рецепторы считаются перспективными мишенями из-за их очень высокой сверхэкспрессии в различных типах опухолей. Синтетические аналоги естественных пептидных лигандов представляют большой интерес для PİK, поскольку обладают высокой аффинностью и специфичностью, быстрым внутриклеточным поглощением и низкой иммуногенностью.

Все больше конъюгатов, содержащих классические химиотерапевтические агенты, продвигается к клиническим исследованиям. Это показывает применимость конъюгатов пептид–лекарство в будущем лечении рака.

PİK с умными линкерами или нерадиоактивными нагрузками, такими как бор, могут не только обеспечивать лучшую избирательность к опухоли, но и демонстрировать более высокую эффективность. Поэтому пептидный и рецептор-опосредованный подход к доставке лекарств принесет новые решения в лечение рака в будущем.