Unul dintre cele mai avansate domenii ale descoperirii medicamentelor – Conjugate țintite de anticorpi și chimioterapie

Integrinele

Integrinele leagă matricea extracelulară de citoscheletul intracelular pentru a media adeziunea, migrarea și proliferarea celulară. Toate aceste procese sunt strâns legate de carcinogeneză. Integrina avp3 a fost dezvoltată ca țintă anticanceroasă importantă deoarece este asociată în principal cu angiogeneza tumorală și metastazarea. Integrinele sunt supraexprimate și în celulele endoteliale activate, în vasele nou formate (angiogeneză) și în diverse alte celule tumorale, dar lipsesc din majoritatea celulelor epiteliale adulte.

Receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR)

EGFR s-a dovedit a fi exprimat în cantități foarte mari în diverse tipuri de cancer și asociat cu o rată de proliferare puternic crescută a celulelor canceroase. De aceea, numeroși anticorpi monoclonali și inhibitori cu moleculă mică țintesc EGFR în practica clinică, inhibându-l și încetinind creșterea tumorii. EGFR este considerat și un sistem de captare intracelulară pentru transportul țintit al medicamentelor, datorită internalizării sale după legarea ligandului și dimerizarea receptorului.

Receptori cuplați cu proteina G (GPCR)

Acest grup conține peste 800 de receptori și reprezintă cea mai mare clasă de proteine transmembranare. 35% dintre medicamentele țintite aprobate de FDA sunt asociate cu această clasă de receptori.

Răspunsul fiziologic depinde în mare măsură de proteina G activată. Deoarece cascadele de semnalizare induse controlează procese esențiale în celulă, problemele din acest sistem sunt adesea asociate cu carcinogeneza. În aceste situații s-a constatat supraexprimarea GPCR, ceea ce permite țintirea specifică a celulelor tumorale prin conjugate peptidă–medicament.

Alți receptori

Pe lângă țintele receptorilor deja incluse, sunt studiați și alți receptori peptidici ca ținte potențiale pentru administrarea medicamentelor anticanceroase.

Receptorul hormonului eliberator de gonadotropine (GnRH-R), exprimat în principal în celulele gonadotrope ale hipofizei, dar prezent și în limfocite, sân, ovare și prostată, este un alt exemplu de receptor studiat în acest domeniu. Activarea GnRH-R determină eliberarea hormonului foliculostimulant (FSH) și a hormonului luteinizant (LH), cunoscuți ca gonadotropine. În ultimii ani, supraexprimarea GnRH-R în diverse tumori umane, precum cancerele de prostată, endometrial, ovarian epitelial, vezical, mamar, limfoamele și cancerele pulmonare, a arătat că ar putea reprezenta sisteme promițătoare pentru administrarea medicamentelor.

Un alt exemplu îl reprezintă receptorii 1 și 2 ai peptidei intestinale vasoactive (VIP). S-a descoperit supraexprimarea lor în tumorile de colon, mamare și endocrine. Ligandul natural VIP și analogii săi sunt considerați ținte potrivite pentru imagistica moleculară tumorală și intervențiile terapeutice.

Receptorul melanocortinei 1 (MC1R), exprimat intens în majoritatea melanoamelor, este considerat, de asemenea, un receptor care poate fi țintit de medicamente peptidice, deoarece chimioterapia tradițională a melanomului metastatic nu este foarte eficientă.

- Subiect conex: Ce este metastazarea? Simptomele metastazelor și de ce metastazează cancerul

În sfârșit, s-a constatat supraexprimarea receptorului de neurotensină 1 (NTSR1) în cancerele mamare, de prostată, colorectale, pulmonare, hepatice și pancreatice. Totuși, deoarece stabilitatea metabolică a ligandului natural neurotensină este insuficientă pentru utilizarea sa ca conjugat peptidă–medicament, acesta este conjugat cu diverși agenți toxici.

Tehnologia linkerilor inteligenți

Un alt aspect foarte important în proiectarea conjugatelor peptidă–medicament este tehnologia de legare aleasă pentru a uni moleculele transportoare cu încărcătura. Au fost descrise diverse strategii de linkeri pentru CPM care folosesc diferite modificări din mediul biologic al celulelor canceroase pentru a facilita eliberarea controlată.

De exemplu, deoarece celulele tumorale cresc și metabolizează rapid, vasele tumorale nu pot furniza adesea suficienți nutrienți și oxigen. Astfel, glicoliza anaerobă din celulele tumorale produce acid lactic, care acidifică țesutul tumoral. De aceea, încărcătura poate fi eliberată prin linkeri sensibili la pH. Cel mai frecvent linker sensibil la pH este legătura hidrazonă.

Un alt exemplu este folosirea linkerilor sensibili la reacțiile redox. S-a constatat că în celulele canceroase concentrația de glutation (GSH) este mai mare din cauza hipoxiei provocate de fluxul sanguin anormal din țesutul tumoral. Prin urmare, legăturile disulfidice au fost folosite frecvent în administrarea țintită a medicamentelor.

- Subiect conex: Glutationul și cancerul – Să ridicăm vălul misterului cu ajutorul științei

Și enzimele sunt substanțe folosite în acest scop. Sunt utilizate secvențe scurte de aminoacizi ca linkeri recunoscuți specific de proteazele supraexprimate în țesuturile tumorale.

- Subiect conex: Ce este enzima telomerază, elixirul nemuririi celulelor canceroase? Ce importanță are în cancer?

Încărcături utile în tratamentul țintit al cancerului

Medicamentul se află în centrul fiecărui conjugat peptidă–medicament. În timp ce peptida și structura de legare asigură selectivitatea CPM, medicamentul reprezintă scopul principal al conjugatelor.

Agenți chimioterapici

În prezent, pentru tratarea cancerelor maligne se folosesc peste 250 de medicamente aprobate de FDA. Majoritatea acestor chimioterapice clasice au o activitate farmacologică puternică datorită citotoxicității lor mari. Totuși, un dezavantaj al acestor molecule mici este toxicitatea necontrolată, care provoacă reacții adverse grave.

Pentru crearea și utilizarea adecvată a unui CPM, medicamentele trebuie să respecte anumite principii de proiectare. În plus, deoarece celulele canceroase au adesea mecanisme de rezistență la medicamente, medicamentul trebuie ales astfel încât să prezinte o citotoxicitate suficientă și puternică împotriva celulelor maligne.

Agenții chimioterapici utilizați în CPM pot fi clasificați după mecanismul lor general de acțiune:

• Primul grup de molecule se leagă de DNA celular sau de complexele DNA-proteină și interacționează cu acestea. Astfel, transcripția și replicarea DNA sunt perturbate și este indusă apoptoza.
• Al doilea grup de molecule își exercită citotoxicitatea prin inhibarea biosintezei DNA. Antimetaboliții, precum gemcitabina, analog nucleozidic al deoxicitidinei, sau metotrexatul (MTX), derivat al folatului care inhibă enzima dihidrofolat reductază, au demonstrat efecte importante asupra celulelor canceroase.
• Al treilea grup de chimioterapice este format din substanțe antimitotice care acționează asupra microtubulilor. Acestui grup îi aparțin medicamente precum paclitaxelul (PTX), care inhibă depolimerizarea microtubulilor, și analogii alcaloizilor de vinca, care inhibă polimerizarea tubulinei.
• Un alt grup promițător de molecule este format din inhibitorii proteinei kinezinice a fusului mitotic (KSPi), care influențează formarea fusului în timpul mitozei. Când acest proces este perturbat, este indusă oprirea ciclului celular, care duce apoi la apoptoză. S-a constatat că acești KSP sunt foarte puternici în diverse tipuri de cancer. Pentru transpunerea lor în practica clinică sunt necesare studii suplimentare privind specificitatea.

Radionuclizi

Printre medicamentele chimioterapice, radionuclizii reprezintă al doilea grup principal de încărcături din CPM. În cancer pot fi utilizați în două scopuri: diagnostic și tratament.

CPM pot fi marcate cu radioizotopi emițători de pozitroni, precum fluorul, cuprul și galiul, pentru a crea agenți de imagistică PET, sau cu radioizotopi emițători de radiații gama, inclusiv technețiu și iod, care pot fi folosiți în tomografia computerizată cu emisie de foton unic.

Pe lângă abordarea diagnostică, CPM marcate cu radionuclizi pot fi considerate terapeutice dacă se folosesc nuclizi emițători β, emițători de electroni Auger sau emițători α.

Terapii prin captură de neutroni de către bor

Până acum, diverse abordări ale tratamentului țintit al cancerului au fost dezvoltate și au ajuns în clinici. Deși au o eficacitate antitumorală excelentă, aceste abordări au obținut doar parțial reducerea așteptată a reacțiilor adverse grave. În special, conjugatele anticorp–medicament care țintesc receptori specifici de suprafață celulară produc febră, greață și vărsături, infecții și erupții cutanate. Cauzele acestor efecte nedorite și nespecifice sunt adesea moleculele transportoare, care livrează încărcătura nu doar în regiunea tumorală țintită, ci și în țesuturile sănătoase ce exprimă markerii vizați. O modalitate de a depăși problema este folosirea unor încărcături netoxice care trebuie transformate în forma activă în interiorul celulelor tumorale. Dacă a doua etapă este selectivă pentru tumoră, încărcătura toxică se produce doar în celulele tumorale, iar toate celulele sănătoase rămân neafectate deoarece conțin doar încărcătura inactivă. Acest principiu este utilizat într-o abordare de radioterapie binară numită terapie prin captură de neutroni de către bor (BNYT).

Figură: Reprezentare schematică a reacției de captură a neutronilor în terapia prin captură de neutroni de către bor.

Agenții de transport al borului trebuie să îndeplinească mai multe criterii:

• Captarea lor de către țesutul tumoral trebuie să fie foarte specifică
• Agenții de transport al borului trebuie să rămână în țesutul tumoral pe întreaga durată a iradierii cu neutroni
• În același timp, medicamentul trebuie eliminat rapid din sânge și din țesutul sănătos
• Agenții încărcați trebuie să fie stabili din punct de vedere chimic și metabolic
• Nu trebuie să prezinte nicio citotoxicitate
• Trebuie să aibă o solubilitate adecvată în apă

Fiecare dintre aceste cerințe dificile, și mai ales combinațiile lor, îngreunează dezvoltarea unor agenți adecvați de transport al borului și au limitat până acum utilizarea BNCT ca metodă de tratament oncologic aplicabilă clinic.

- Subiect conex: Cele mai recente progrese în nanotehnologie pentru tratamentul cancerului

Concluzie

Administrarea țintită a agenților anticanceroși rămâne în prezent una dintre cele mai atractive metode pentru tratamentul cancerului. Receptorii peptidici sunt considerați ținte promițătoare datorită supraexprimării lor foarte mari în diverse tipuri de tumori. Analogii sintetici ai liganzilor peptidici naturali prezintă un mare interes pentru CPM deoarece au afinitate și specificitate ridicate, viteze mari de captare intracelulară și imunogenitate redusă.

Tot mai multe conjugate care conțin agenți chimioterapici clasici avansează către studii clinice. Aceasta arată aplicabilitatea conjugatelor peptidă–medicament în viitoarele tratamente ale cancerului.

CPM cu linkeri inteligenți sau cu încărcături neradioactive precum borul pot asigura nu doar o selectivitate tumorală mai bună, ci și o eficacitate mai mare. De aceea, abordarea administrării medicamentelor pe bază de peptide și mediată de receptori va aduce inovații în tratamentele oncologice viitoare.