Neue genetische Erkenntnisse zur Frage, wer bei Gebärmutterkrebs eine Strahlentherapie benötigt

In den vergangenen Jahrzehnten ist die krebsbedingte Sterblichkeit in Industrieländern insgesamt gesunken. Das gilt jedoch nicht für jede Krebsart. In den USA ist beispielsweise die Sterblichkeit am Endometriumkarzinom, der häufigsten Form von Gebärmutterkrebs, in den letzten 20 Jahren gestiegen. Dies hat intensive Bemühungen ausgelöst, Diagnostik und Behandlung insbesondere in frühen Krankheitsstadien zu verbessern.

Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, dass manche Patientinnen mit frühem Endometriumkarzinom unterbehandelt werden, wenn Therapieentscheidungen ausschließlich auf herkömmlichen klinisch-pathologischen Merkmalen wie anatomischer Tumorausbreitung oder histologischem Grad beruhen. Werden molekulare und genomische Eigenschaften nicht berücksichtigt, können die Behandlungsergebnisse suboptimal ausfallen. Das unterstreicht die Bedeutung eines umfassenderen Ansatzes und der Einbeziehung molekularer Details in die Behandlung.

Die im Jahr 2021 aktualisierten internationalen Leitlinien empfehlen, bei Entscheidungen über eine adjuvante Strahlentherapie auch die molekulare Klassifikation zu berücksichtigen. Dies könnte helfen, die Patientinnen, die davon profitieren können, besser zu erkennen.

Eine Analyse, die diese Empfehlung unterstützt, wurde am 14. März 2024 in JAMA Oncology veröffentlicht. Sie zeigte beispielsweise, dass die molekulare Klassifikation Patientinnen identifizieren kann, die von einer adjuvanten Strahlentherapie profitieren könnten, sie bei einer allein auf klinisch-pathologischen Merkmalen beruhenden Beurteilung jedoch nicht erhalten. In dem von Dr. Otilia Ciobanu und Kollegen verfassten Bericht heißt es: „Ohne präzise genomische Orientierung kann eine molekular aggressive Erkrankung übersehen werden“.

Was sind die wichtigsten Änderungen der Leitlinien?

Die zuletzt aktualisierten Leitlinien wurden um die molekulare Klassifikation ergänzt, um die Versorgung von Patientinnen mit Endometriumkarzinom stärker zu individualisieren.

Aus den klinischen Studien PORTEC-1 und PORTEC-2 gewonnene Erkenntnisse bilden die Grundlage folgender Empfehlungen der aktualisierten Leitlinien:

1. Patientinnen mit einer Mutation der DNA-Polymerase Epsilon (POLE) im Tumor sollten aufgrund ihrer günstigeren Prognose keine adjuvante Strahlentherapie erhalten.
2. Patientinnen ohne spezifisches molekulares Profil sollten wegen ihrer intermediären Prognose ausschließlich eine vaginale Brachytherapie, also eine innere Bestrahlung, erhalten.
3. p53-mutierte Tumoren – als Hinweis auf TP53-mutierte Tumoren mit ungünstiger Prognose – sollten bei den betroffenen Patientinnen mit einer konventionellen externen Beckenbestrahlung behandelt werden.

Wie häufig kommt es zu Unter- oder Überbehandlung?

Die aktuelle Analyse umfasst Frauen ohne Mismatch-Reparaturdefizienz , bei denen ein endometrioides Endometriumkarzinom im Stadium I diagnostiziert wurde. Bei den 153 Frauen wurden die dokumentierten adjuvanten Bestrahlungsschemata mit auf der molekularen Klassifikation beruhenden Strategien verglichen.

Die Frauen waren operiert worden und hatten ihre Tumorproben dem The Cancer Genome Atlas zur Verfügung gestellt. Die Entscheidungen zur Strahlentherapie waren jedoch vor der molekularen Klassifikation getroffen worden.

Unter Berücksichtigung der molekularen Klassifikation kamen die Forschenden insgesamt zu folgendem Ergebnis:

• 96 Patientinnen (63%) waren unterbehandelt und 16 Patientinnen (10%) überbehandelt worden.
• Eine Unterbehandlung betraf meist Patientinnen mit Stadium IA und niedriggradiger Erkrankung; eine Überbehandlung trat häufiger bei hochgradiger Erkrankung auf.

Konkret wurden Patientinnen ohne spezifisches molekulares Profil, die keine adjuvante Strahlentherapie erhalten hatten, als unterbehandelt eingestuft: 72%, also 70 von 97 Patientinnen. Auch Patientinnen mit p53-mutiertem Endometriumkarzinom, die keine externe Beckenbestrahlung erhalten hatten, galten als unterbehandelt: 90%, also 26 von 29.

Als überbehandelt galten dagegen Patientinnen mit einer DNA-Polymerase-Epsilon-Mutation im Tumor, die irgendeine adjuvante Strahlentherapie erhalten hatten: 37%, also 10 von 27. Auch Patientinnen ohne spezifisches molekulares Profil mit externer Beckenbestrahlung wurden als überbehandelt eingestuft: 6%, also 6 von 97.

Die molekulare Klassifikation zeigte außerdem, dass schwarze Patientinnen mit höherer Wahrscheinlichkeit eine aggressivere Erkrankung hatten. Die Forschenden fanden beispielsweise p53-Mutationen häufiger bei schwarzen Patientinnen (22%). Zudem wurden 72% der 25 schwarzen Teilnehmerinnen, also 18 von 25, als unterbehandelt eingestuft.

Was lässt sich aus dieser Untersuchung lernen?

Diese aktuelle Analyse unterstreicht, dass eine breite Anwendung der molekularen Klassifikation Unterschiede in den Behandlungsergebnissen insbesondere bei aggressiv verlaufenden Krebsarten verringern könnte. Sie ermöglicht stärker individualisierte Therapieansätze anhand genetischer Merkmale und hilft, die jeweils am besten geeignete Behandlung festzulegen.

Die Untersuchung zeigt, dass insbesondere Tumoren mit aggressiven molekularen Merkmalen ohne präzise genomische Orientierung schwerer richtig zu identifizieren sein können. Genomische Orientierung kann dazu beitragen, solche Tumoren früh zu erkennen und wirksamer zu behandeln, und dadurch Überlebensraten und Lebensqualität verbessern.

Die Einbeziehung der molekularen Klassifikation in die Behandlung kann somit eine entscheidende Rolle dabei spielen, Chancengerechtigkeit und Wirksamkeit in der Onkologie zu verbessern. Sie ermöglicht fundiertere, auf genetischen Informationen beruhende Entscheidungen, um bessere Ergebnisse in der medizinischen Praxis zu erzielen.