Nivolumab und ansprechabhängige Radiochemotherapie bei HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs

Kopf-Hals-Tumoren im Überblick

Kopf-Hals-Tumoren sind ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit: Weltweit werden jährlich etwa  900.000 neue Fälle diagnostiziert und mehr als 500.000 Todesfälle verursacht. Diese Tumoren entstehen in anatomischen Bereichen wie Mundhöhle, Rachen (insbesondere Oropharynx), Kehlkopf (Larynx), Nasenhöhle, Nasennebenhöhlen und Speicheldrüsen. HPV (humane Papillomviren) spielen insbesondere bei Oropharynxkarzinomen im Bereich von Zungengrund und Mandeln eine Rolle. Bei etwa 60–70% der Oropharynxkarzinome wird HPV-Positivität nachgewiesen, während sie an anderen Kopf-Hals-Lokalisationen deutlich seltener ist. Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören Tabak- und Alkoholkonsum, HPV- und EBV-Infektionen, schlechte Mundhygiene und bestimmte Umweltexpositionen, beispielsweise Asbest oder Holzstaub. Bei Diagnosestellung befinden sich etwa 60% der Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III oder IV) . Dies beeinträchtigt das Überleben und schränkt die Behandlungsmöglichkeiten ein. Daher sind HPV-Prävention und Früherkennung besonders wichtig.

Die Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren umfasst meist Kombinationen aus Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie. Besonders das HPV-negative Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) stellt wegen seiner Therapieresistenz und seines aggressiven Verlaufs eine klinische Herausforderung dar. Deshalb werden neue Ansätze benötigt, die die Wirksamkeit erhöhen und zugleich Nebenwirkungen verringern. Die von der University of Chicago durchgeführte DEPEND-Studie, deren Ergebnisse am 6. März 2025 in  JAMA Oncology veröffentlicht wurden, zählt zu den innovativen Behandlungsstrategien auf diesem Gebiet.

Umfang und Methodik der DEPEND-Studie

Die DEPEND-Studie schloss Patienten mit HPV-negativen, lokal fortgeschrittenen  Plattenepithelkarzinomen im Stadium IVa/b im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) ein. Stadium IVa/b bezeichnet eine Erkrankung, die regional weit fortgeschritten ist , bei der aber noch keine Fernmetastasen vorliegen. Die Standardbehandlung dieser Stadien ist eine Strahlentherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie (Radiochemotherapie).

DEPEND ist eine nicht randomisierte, monozentrische klinische Phase-II-Studie, die von September 2019 bis Juni 2022 durchgeführt wurde. Insgesamt nahmen 36 Patienten mit fortgeschrittenem HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs im Stadium IVa/b teil. Sie erhielten in drei Zyklen von jeweils 21 Tagen eine neoadjuvante Behandlung (vor der Haupttherapie) mit:

• Tag 1: 360 mg Nivolumab und Carboplatin mit AUC=5

• Tage 1, 8 und 15: 100 mg/m² Paclitaxel

. Patienten mit einer Tumorverkleinerung um mindestens 50% erhielten anschließend eine dosisreduzierte Radiochemotherapie (66 Gy) ohne Einbeziehung elektiver Lymphknotenregionen. Bei einer Verkleinerung um weniger als 50% wurde eine Standard-Radiochemotherapie (70–75 Gy) durchgeführt. Außerdem erhielten alle Patienten nach der Behandlung 9 Zyklen adjuvantes Nivolumab.

Wichtige Ergebnisse der DEPEND-Studie

Die mediane Nachbeobachtung betrug 20 Monate (Spanne: 13–40 Monate). Der primäre Endpunkt eines tiefen Ansprechens, definiert als mindestens 50% geringeres Tumorvolumen, wurde bei 53% der Patienten erreicht (95%-Konfidenzintervall [KI]: 35–70%). Damit war das Erfolgskriterium der Studie erfüllt. Die objektive Ansprechrate, definiert als mindestens 30% Tumorverkleinerung, betrug 86% (95%-KI: 71–95%).

Einfluss der ansprechabhängigen Behandlung auf das Überleben

Die Wirksamkeit der ansprechabhängigen Radiochemotherapie wurde in zwei Gruppen beurteilt:

• Dosisreduzierte Radiochemotherapie (19 Patienten):

  • Krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren: 69% (95%-KI: 39–87%),

  • Gesamtüberleben: 74% (95%-KI: 41–90%)

• Standarddosierte Radiochemotherapie (16 Patienten):

• Krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren: 69% (95%-KI: 40–86%),

• Gesamtüberleben: 79% (95%-KI: 47–93%)

Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit dosisreduzierter Radiochemotherapie ähnliche Überlebensraten bei weniger akuten Nebenwirkungen.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in den beiden Gruppen waren:

• Mukositis (wunde Stellen im Mund): Dosisreduzierte Radiochemotherapie 74%, Standard-Radiochemotherapie 94%

• Strahlendermatitis: Dosisreduzierte Radiochemotherapie 68%, Standard-Radiochemotherapie 88%

• Mundtrockenheit: Dosisreduzierte Radiochemotherapie 37%, Standard-Radiochemotherapie 63%

Diese Ergebnisse bestätigen eine geringere Toxizität in der Gruppe mit reduzierter Dosis.

Klinische Bedeutung und Schlussfolgerungen der DEPEND-Studie

Die DEPEND-Studie zeigte, dass die neoadjuvante Kombination aus Nivolumab und Chemotherapie bei fortgeschrittenem HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs wirksam ist und vielversprechende Raten eines tiefen Ansprechens erzielt. Die ansprechabhängig personalisierte Radiochemotherapie geht zudem mit ähnlichen Überlebensraten und weniger akuten Nebenwirkungen einher. Dieser Ansatz könnte einen wichtigen Paradigmenwechsel in der klinischen Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren vorbereiten.

Kommentar

Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial der Immuntherapie bei HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs und schaffen eine starke Grundlage für größere, multizentrische randomisierte kontrollierte Studien. Künftige Untersuchungen an größeren Patientengruppen könnten eine weitere Verbesserung der Behandlungsprotokolle ermöglichen.

Angesichts der Bedeutung personalisierter Behandlungsansätze bei Kopf-Hals-Tumoren und des möglichen langfristigen Nutzens dieser innovativen Strategie liefert die DEPEND-Studie wichtige Beiträge für die klinische Praxis.