PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs und ihr Zusammenhang mit sekundärer Leukämie

Eine neue Untersuchung bestätigte bei Frauen mit Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) ein erhöhtes Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) nach Behandlung mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARP-Inhibitoren). Zudem wurden mögliche prädiktive Faktoren identifiziert, die bei der individuellen Risikoeinschätzung helfen könnten.

Wie hoch ist das Risiko sekundärer Blutkrebserkrankungen unter PARP-Inhibitoren?

Dr. Amma Asare vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas erklärte bei einem Vortrag auf dem Society of Gynecologic Oncology 2024 Annual Meeting on Women's Cancer, der Jahrestagung der Gesellschaft für gynäkologische Onkologie zu Krebserkrankungen bei Frauen 2024, dass PARP-Inhibitor-assoziierte myeloische Neoplasien „besondere klinische oder molekulare Zusammenhänge aufweisen könnten“, die bei der Risikobestimmung helfen könnten.

Das individuelle Risiko zu verstehen, ist wichtig, weil sekundäre hämatologische Malignome im Zusammenhang mit PARP-Inhibitoren besonders ungünstige Krankheitsverläufe aufweisen. Die Möglichkeit, dieses Risiko vorherzusagen, ist derzeit „weiterhin begrenzt“.

Das Studienteam identifizierte 32.356 Patientinnen, die zwischen 2000 und 2022 an der eigenen Einrichtung wegen einer gynäkologischen Krebserkrankung behandelt worden waren.

In der gesamten Patientengruppe lag die Rate sekundärer MDS/AML bei ungefähr 1% und damit im Einklang mit früheren Berichten, erklärte Asare. Unter Patientinnen mit Eierstockkrebs, die PARP-Inhibitoren erhalten hatten, war sie jedoch ungefähr zehnmal so hoch (9%, entsprechend 32 Fällen unter 355 Patientinnen).

Beim Vergleich von Patientinnen mit und ohne sekundäre Leukämie stellten die Forschenden fest, dass bei Betroffenen mehr Zeit zwischen der Eierstockkrebsdiagnose und dem Beginn der PARP-Inhibitor-Therapie vergangen war. Ein Zusammenhang mit der Gesamtzahl der Behandlungstage oder dem Alter bei Therapiebeginn wurde nicht festgestellt.

Hinsichtlich chemotherapiebezogener Faktoren hatten unter den mit PARP-Inhibitoren behandelten Patientinnen weniger derjenigen, die eine sekundäre Leukämie entwickelten, eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten.

Bei Patientinnen mit sekundärer Leukämie wurden außerdem mehr Carboplatin-Zyklen und insgesamt mehr Chemotherapielinien festgestellt.

Bei der Untersuchung patientenspezifischer Faktoren beobachteten Asare und Kollegen bei den Patientinnen mit sekundärer Leukämie eine Anreicherung von BRCA1-Keimbahnmutationen gegenüber allen anderen Mutationstypen.

Außerdem hatten Patientinnen mit sekundärer Leukämie während der PARP-Inhibitor-Therapie einen niedrigeren minimalen Thrombozytenwert. Mit dem Thrombozytenminimum vor Behandlungsbeginn oder dem verwendeten PARP-Inhibitor wurde dagegen kein Zusammenhang festgestellt.

Die multivariable Analyse identifizierte drei wichtige Faktoren:

1. Eine neoadjuvante Chemotherapie war mit einer schützenden Wirkung verbunden (OR, 0,24; P = 0,017),
2. Niedrige Thrombozytenwerte während der PARP-Inhibitor-Therapie (OR, 0,99; P = 0,014) und
3. eine höhere Gesamtzahl von Carboplatinzyklen (OR, 1,15; P = 0,13) waren mit sekundärer Leukämie verbunden.

Die molekulare Analyse zeigte TP53-Mutationen bei 68% der mit PARP-Inhibitoren behandelten Patientinnen, die eine sekundäre hämatologische Krebserkrankung entwickelt hatten.

Diese Daten sprechen dafür, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren bei PARP-[Inhibitor]-assoziierten hämatologischen Malignomen eine wichtige Rolle spielen.

Ein Thrombozytenabfall während der Behandlung könnte ein „möglicher Hinweis auf ein künftiges MDS-/AML-Risiko“ sein. Diese Veränderungen könnten die individuelle Risikoeinschätzung unterstützen und die evidenzbasierte Versorgung und Überwachung von Patientinnen unter PARP-Inhibitoren leiten.

Die folgende Mindmap veranschaulicht das Thema „Eierstockkrebs und PARP-Inhibitoren“:

Abwägen von Nutzen und Risiken

Zwischen den verschiedenen PARP-Inhibitoren wurde kein Unterschied beim Risiko sekundärer Leukämie festgestellt.

Bemerkenswert ist, dass kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer mit PARP-Inhibitoren und einem erhöhten MDS-/AML-Risiko bestand; dies unterscheidet sich von einigen anderen Studien.

Auch die Anreicherung von TP53 bei Patientinnen mit Leukämie ist „sehr interessant“. Dies wirft die Frage auf, ob eine TP53-assoziierte klonale Hämatopoese ein möglicher Marker für das unter PARP-Inhibitoren erhöhte MDS- und AML-Risiko sein könnte.

Die bisherigen Daten zeigen somit, dass mögliche Risiken und Toxizitäten von PARP-Inhibitoren sorgfältig berücksichtigt werden müssen. Es ist entscheidend, ihren Nutzen und ihre möglichen Risiken ausgewogen abzuwägen. Um die Behandlung bestmöglich zu nutzen und ihren Nutzen genauer zu bestimmen, werden außerdem weiterentwickelte Biomarker benötigt.