Pembrolizumab erhält FDA-Zulassung für fortgeschrittenen triple-negativen Brustkrebs

Am 13. November 2020 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) für Patienten, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥10)-positiv sind und die an metastatischem oder lokal rezidiviertem, nicht operablem triple-negativem Brustkrebs leiden, zur Behandlung mit Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab (Keytruda), einer Immuntherapie, eine beschleunigte Zulassung.

Die FDA ließ außerdem PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) als begleitendes genetisches Testinstrument zur Auswahl von Patienten mit triple-negativem Brustkrebs für Pembrolizumab zu.

Die KEYNOTE-355-Studie

Die Zulassung beruhte bei Patienten mit lokal rezidiviertem, nicht resezierbarem oder metastatischem triple-negativem Brustkrebs, die im metastatischen Stadium noch keine Chemotherapie erhalten hatten, auf einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie namens KEYNOTE-355. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten am 1. Tag alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab als intravenöse Infusion oder Placebo in Kombination mit unterschiedlichen Chemotherapien (nab-Paklitaksel oder Paklitaksel oder Gemcitabin plus Carboplatin) im Verhältnis 2:1.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch verblindete unabhängige Begutachtung beurteilte und in der Patientenuntergruppe mit PD-L1 ≥10 getestete progressionsfreie Überleben (PFS).

Das Hauptergebnis der Studie

Das mediane PFS betrug im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm 9,7 Monate (95% CI: 7,6, 11,3) und im Placeboarm 5,6 Monate (95% CI: 5,3, 7,5) (HR 0,65; 95% CI: 0,49, 0,86; einseitiger p-Wert = 0,0012).

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen bei Patienten, die in KEYNOTE-355 Pembrolizumab plus Chemotherapie erhielten, waren Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Alopezie, Ausschlag, Husten, verminderter Appetit und Kopfschmerzen.

Die häufigsten (≥ 20%) Laborwertveränderungen bei Patienten unter Pembrolizumab plus Chemotherapie waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, erhöhte ALT und AST, Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.

Empfohlene Dosis

Für erwachsene Patienten mit lokal rezidiviertem, nicht resezierbarem oder metastatischem triple-negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Pembrolizumab-Dosis vor der Chemotherapie 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen bis zur Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität oder für bis zu 24 Monate.

In Kombination mit Pembrolizumab werden nab-Paklitaksel mit 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage oder pankştaksel mit 90 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage oder Gemcitabin mit 1000 mg/m2 plus Carboplatin AUC 2 mg/ml/dk an den Tagen 1 und 8 alle 21 Tage als intravenöse Infusion verabreicht.

Immuntherapien bei triple-negativem Brustkrebs

Bereits am 8. März 2019 hatte die FDA für die Erstlinientherapie von PD-L1-positivem, nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs in Kombination mit der Chemotherapie nab-paklitalsek Atezolizumab (Tecentriq) eine beschleunigte Zulassung erteilt. Mit der neuen Keytruda-Zulassung waren damit 2 unterschiedliche Immuntherapien bei Brustkrebs zugelassen. Ein auffälliger Unterschied zwischen der früheren Atezolizumab-Zulassung und der neuen Pembrolizumab-Zulassung ist, dass Atezolizumab für alle PD-L1-positiven Fälle zugelassen wurde, Pembrolizumab dagegen für Patienten mit PD-L1 ≥10. Zudem kann Pembrolizumab außer mit nab-Paklitaksel auch mit anderen Chemotherapien eingesetzt werden.

Bei triple-negativem Brustkrebs wurde nach Hinzunahme von Atezolizumab zur Chemotherapie ein medianes progressionsfreies Überleben von 7,5 Monaten berichtet, gegenüber 5 Monaten im Placeboarm.