Ribociclib und endokrine Therapie sind auch bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit aggressiver Biologie wirksamer

Kernaussagen:

• Ribociclib plus endokrine Therapie (ET) stellt bei hormonrezeptorpositivem (HR-positivem)/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs eine mögliche neue Erstlinienoption dar.
• Mit Ribociclib plus ET wurde das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber üblichen Kombinationschemotherapien um 9 Monate verlängert.
• Bei Patientinnen mit viszeraler Krise war der PFS-Vorteil weniger ausgeprägt. Das mediane PFS war unter Ribociclib/ET und Kombinationschemotherapie ähnlich.
• Der zur endokrinen Erstlinientherapie hinzugefügte CDK4-Inhibitor Ribociclib verlängerte bei klinisch aggressivem HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs das PFS gegenüber einer Standard-Kombinationschemotherapie. Außerdem war Ribociclib/ET besser verträglich.

Erster direkter Vergleich bei aggressivem HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Am 21. Mai 2024 im JCO veröffentlicht wurde die RIGHT-Choice-Abschlussanalyse, die von Bedeutung ist, weil sie Ribociclib plus ET bei klinisch aggressivem HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs direkt mit einer Kombinationschemotherapie vergleicht und damit den ersten direkten Vergleich dieser Behandlungen darstellt.

Patientinnen unter Ribociclib plus ET erreichten ein wesentlich längeres medianes progressionsfreies Überleben als unter einer vom Prüfarzt ausgewählten Kombinationschemotherapie (21,8 gegenüber 12,8 Monaten). Die mediane Nachbeobachtung betrug 37,0 Monate. Dies entsprach einer Verbesserung des medianen PFS um 39% (HR 0,61; P = 0,003).

Der Chemotherapie überlegen – selbst bei aggressiver Tumorbiologie

Wir betrachten Ribociclib plus ET als neue Standardoption bei klinisch aggressivem Brustkrebs. Bei ähnlicher Gesamtansprechrate (ORR) und klinischer Nutzenrate (CBR) verbessert die Kombination das PFS gegenüber einer Kombinationschemotherapie deutlich um etwa 1 Jahr.

Der mediane PFS-Vorteil stimmte in den Untergruppen mit dem Gesamtergebnis überein. Bei viszeraler Krise und rezidivierter Erkrankung war der Nutzen jedoch geringer.

Viszerale Krise bezeichnet eine rasche und schwere Verschlechterung der Funktion lebenswichtiger Organe wie Leber oder Lunge infolge der Ausbreitung des Krebses.

Nach einer auf dem Europäischen Onkologiekongress 2023 vorgestellten explorativen Analyse von RIGHT Choice war das PFS bei viszeraler Krise unter Ribociclib plus ET und Kombinationschemotherapie ähnlich (12,9 gegenüber 11,2 Monaten). Ohne viszerale Krise war es unter Ribociclib plus ET dagegen deutlich länger (24,0 gegenüber 12,7 Monaten).

Die ORR betrug im Ribociclib-Arm 66,1% und im Chemotherapiearm 61,8%; die CBR lag bei 81,3% gegenüber 74,5%.

RIGHT Choice beendet die reflexartige Vorstellung, eine Chemotherapie sei bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs wirksamer als ET plus CDK4/6-Inhibitor. Sie stärkt die Empfehlung, bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs ET plus CDK-Inhibitor in der Erstlinie einzusetzen.

Besonders wirksam bei Neudiagnose und ausgeprägter ER-Positivität

Der größte Nutzen von Ribociclib plus ET wurde bei denjenigen Patientinnen festgestellt, bei denen ein neu diagnostizierter metastasierter Brustkrebs vorlag. Sie machten etwa zwei Drittel der RIGHT-Choice-Teilnehmerinnen aus. Auch bei Tumoren mit mehr als 50% östrogenrezeptorpositiven (ER-positiven) Zellen bestand ein deutlicher PFS-Vorteil. Patientinnen mit weniger als 10% ER-positiven Zellen wurden ausgeschlossen, weil ihre Tumoren eine sehr geringe ER-Empfindlichkeit aufwiesen und ER-negativen Tumoren ähnelten.

Für Patientinnen mit rezidivierter Erkrankung oder kurzem krankheitsfreiem Intervall nach adjuvanter beziehungsweise neoadjuvanter Behandlung werden weitere Studien empfohlen.

Studiendesign

RIGHT Choice war eine offene randomisierte Studie. Verglichen wurden orales Ribociclib (600 mg täglich, 3 Wochen Einnahme und 1 Woche Pause) plus ein täglich oral eingenommener Aromatasehemmer oder ein alle 28 Tage subkutan verabreichtes Goserelin-Analogon mit einer von 3 vom Prüfarzt gewählten intravenösen und oralen Chemotherapiekombinationen: Docetaxel plus Capecitabin, Paclitaxel plus Gemcitabin oder Capecitabin plus Vinorelbin.

Die verwendeten Chemotherapieschemata werden bei fortgeschrittenem Brustkrebs häufig eingesetzt.

Eingeschlossen wurden 222 prä- oder perimenopausale, also jüngere Patientinnen mit hormonpositivem, HER2-negativem, lokal/regional rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs. Wurde ein Chemotherapeutikum wegen unerwünschter Ereignisse abgesetzt, durfte die Chemotherapie als Monotherapie fortgeführt werden.

143 Patientinnen (64,4%) hatten eine neu diagnostizierte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, 79 (35,6%) ein Rezidiv. Die meisten (55,9%) hatten mindestens 3 Metastasenlokalisationen. Symptomatische viszerale Metastasen bestanden bei 150 (67,6%), rasche Progression bei 41 (18,5%) und symptomatische nicht viszerale Metastasen bei 31 (14,0%). Etwa die Hälfte (47,7%) hatte nach Einschätzung der Prüfärzte eine viszerale Krise.

Nach 12 und 24 Monaten betrugen die PFS-Raten unter Ribociclib plus ET 68,9% beziehungsweise 46,5%, unter Chemotherapie 54,5% beziehungsweise 23,6%.

Wichtig ist, dass das mediane PFS unter jedem der drei Kombinationschemotherapieschemata deutlich kürzer war als unter Ribociclib plus ET.

In der Untergruppenanalyse zeigte sich ein Vorteil von Ribociclib plus ET gegenüber Kombinationschemotherapie nur bei einem ER-Anteil von mehr als 50%. Bei einem ER-Anteil unter 50% sind die Ergebnisse wegen der kleinen Stichprobe vorsichtig zu interpretieren.

Da RIGHT Choice mit prä- und perimenopausalen Frauen durchgeführt wurde, könnten weitere Studien zur Übertragbarkeit auf andere Gruppen wie postmenopausale Frauen nötig sein. Allerdings erklärte auf Grundlage der 2022 auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellten primären RIGHT-Choice-Ergebnisse im November 2023 auf der internationalen ABC7-Konsensuskonferenz in Lissabon, Portugal, die große Mehrheit eines internationalen Expertengremiums, dass die Ergebnisse ihrer Ansicht nach auch für postmenopausale Frauen und Männer mit ähnlichen Krankheitsmerkmalen gelten.

Bemerkenswert ist, dass die Ansprechzeit unter Ribociclib plus ET etwas länger war als unter Kombinationschemotherapie (4,9 gegenüber 3,2 Monaten). Dies könnte dafür sprechen, bei manchen Patienten mit Bedarf an einem rascheren Ansprechen oder bei einem ER-Anteil unter 50% zunächst eine kurze Kombinationschemotherapie einzusetzen und anschließend zu Ribociclib plus ET zu wechseln.

Die beim letzten Datenbankschluss noch unreifen Gesamtüberlebensdaten (OS) zeigten in beiden Armen einen ähnlichen Verlauf; das mediane OS war in keinem Arm erreicht. ORR und CBR stützen die Wahl von Ribociclib plus ET. Außerdem war das Behandlungsversagen nach 3 Monaten unter Ribociclib plus ET seltener als unter Kombinationschemotherapie (11,6% gegenüber 21,8%).

Nebenwirkungen

Die Toxizitätsraten aller Grade sowie der Grade 3 oder 4 waren zwischen den Armen ähnlich. Symptomatische Nebenwirkungen waren jedoch unter Ribociclib plus ET insgesamt seltener. Die Raten für Übelkeit (14% gegenüber 27%), Alopezie (12% gegenüber 20%), Erbrechen (8% gegenüber 30%), Durchfall (3% gegenüber 26%), Müdigkeit (9% gegenüber 25%) und palmar-plantare Erythrodysästhesie (3% gegenüber 27%) waren im Vergleich zur Kombinationschemotherapie wesentlich niedriger.

Fazit