Рибоциклиб с ЭТ эффективнее и при распространённом раке молочной железы с агрессивной биологией

Ключевые положения:

• Рибоциклиб с эндокринной терапией (ЭТ) представляет потенциальный новый вариант первой линии при распространённом раке молочной железы с положительными гормональными рецепторами (HR) и отрицательным HER2.
• При рибоциклибе с ЭТ медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) по сравнению со стандартной комбинированной химиотерапией увеличилась на 9 месяцев.
• При висцеральном кризе преимущество по PFS было менее выражено: медианы в группах рибоциклиба/ЭТ и комбинированной химиотерапии были сходными.
• В первой линии добавление ингибитора CDK4 рибоциклиба к ЭТ увеличило PFS по сравнению со стандартной комбинированной химиотерапией при клинически агрессивном HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом раке молочной железы. Переносимость тоже была лучше.

Первое прямое сравнение при агрессивном HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом раке молочной железы

21 мая 2024 года JCO опубликовал окончательный анализ исследования RIGHT Choice. Он важен как прямое сравнение рибоциклиба с ЭТ и комбинированной химиотерапии при клинически агрессивном HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом раке молочной железы — первое непосредственное сравнение этих подходов.

Рибоциклиб с ЭТ обеспечил значительно более длительную медиану PFS, чем выбранная исследователем комбинированная химиотерапия: 21,8 против 12,8 месяца. При медиане наблюдения 37,0 месяца это означало улучшение медианы PFS на 39% (HR 0,61; P = 0,003).

Преимущество перед химиотерапией даже при агрессивной биологии

Мы считаем рибоциклиб с ЭТ новым стандартным вариантом при клинически агрессивном раке молочной железы. Он обеспечивает сходную частоту общего ответа (ORR) и клинической пользы (CBR), существенно улучшая PFS примерно на 1 год по сравнению с комбинированной химиотерапией.

Преимущество медианы PFS в подгруппах соответствовало общей популяции, но было меньше при висцеральном кризе и рецидивирующем заболевании.

Висцеральный криз — быстрое и тяжёлое нарушение функций жизненно важных органов, например печени или лёгких, вследствие распространения на них рака.

По поисковому анализу RIGHT Choice, представленному на Европейском онкологическом конгрессе 2023 года, при висцеральном кризе PFS была сходной: 12,9 месяца с рибоциклибом/ЭТ и 11,2 месяца с химиотерапией. Без криза преимущество было выраженным — 24,0 против 12,7 месяца.

ORR составила 66,1% при рибоциклибе и 61,8% при химиотерапии; CBR — 81,3% против 74,5%.

RIGHT Choice опровергает «рефлекторное» представление о превосходстве химиотерапии над ЭТ с ингибитором CDK4/6 при HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом раке молочной железы и подкрепляет рекомендацию ЭТ с ингибитором CDK в первой линии при HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом заболевании.

Наибольшая эффективность при впервые выявленном заболевании и выраженной ER-положительности

Наибольшую пользу получили составлявшие примерно две трети участников пациенты с впервые выявленным заболеванием — метастатическим раком молочной железы. Выраженное преимущество PFS отмечалось и при опухолях с более чем 50% ER-положительных клеток. Пациентов с менее чем 10% таких клеток исключали из-за крайне низкой ER-чувствительности и сходства с ER-отрицательными опухолями.

Для рецидивирующего заболевания и короткого безрецидивного интервала после адъювантного/неоадъювантного лечения нужны дальнейшие исследования.

Дизайн

RIGHT Choice — открытое рандомизированное сравнение рибоциклиба внутрь по 600 mg в сутки, 3 недели приёма и 1 неделя перерыва, с ежедневным пероральным ингибитором ароматазы или подкожным аналогом гозерелина каждые 28 дней и одной из 3 выбранных исследователем внутривенных и пероральных схем химиотерапии: доцетаксел/капецитабин, паклитаксел/гемцитабин либо капецитабин/винорелбин.

Эти схемы химиотерапии широко применяют при распространённом раке молочной железы.

Включены 222 пациентки до или в период менопаузы, то есть молодые, с HR-положительным/HER2-отрицательным местно/регионарно-рецидивирующим либо метастатическим раком молочной железы. При отмене одного химиопрепарата из-за нежелательных явлений можно было продолжать монохимиотерапию.

У 143 (64,4%) заболевание было впервые выявленным распространённым или метастатическим, у 79 (35,6%) — рецидивирующим. У большинства (55,9%) имелись 3 и более зон метастазирования. Симптомные висцеральные метастазы были у 150 (67,6%), быстрое прогрессирование — у 41 (18,5%), симптомные невисцеральные метастазы — у 31 (14,0%). Почти у половины (47,7%) исследователь определил висцеральный криз.

На 12-м и 24-м месяце PFS в группе рибоциклиба с ЭТ составляла 68,9% и 46,5%, при химиотерапии — 54,5% и 23,6% соответственно.

Медиана PFS при любой из трёх схем химиотерапии была значительно ниже, чем при рибоциклибе с ЭТ.

В подгрупповом анализе преимущество рибоциклиба с ЭТ перед химиотерапией наблюдалось только при ER выше 50%. Результаты при ER ниже 50% следует интерпретировать осторожно из-за малого размера выборки.

Поскольку RIGHT Choice проведено у женщин до и в период менопаузы, перенос результатов на другие группы, например постменопаузальных женщин, может требовать дополнительных исследований. Но на основании первичных результатов RIGHT Choice, представленных на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио 2022 года на международной конференции консенсуса ABC7 в ноябре 2023 года в Лиссабоне, Португалия, подавляющее большинство экспертов сочло результаты применимыми и к постменопаузальным женщинам и мужчинам со сходными характеристиками болезни.

Время достижения ответа было несколько дольше при рибоциклибе с ЭТ — 4,9 против 3,2 месяца. Это может поддерживать подход с коротким начальным курсом комбинированной химиотерапии и последующим переходом на рибоциклиб с ЭТ, если необходим более быстрый ответ или ER экспрессируется менее чем в 50% опухолевых клеток.

Данные общей выживаемости (ОВ), незрелые на момент окончательной фиксации базы, показывали сходную тенденцию в группах; медиана ОВ не достигнута в обеих. ORR и CBR поддерживают выбор рибоциклиба с ЭТ. Частота неудачи лечения за 3 месяца была ниже: 11,6% против 21,8% при химиотерапии.

Побочные эффекты

При сходной частоте токсичности всех степеней и степени 3 или 4 симптомные нежелательные явления различались. На рибоциклибе с ЭТ тошнота (14% против 27%), алопеция (12% против 20%), рвота (8% против 30%), диарея (3% против 26%), утомляемость (9% против 25%) и ладонно-подошвенная эритродизестезия (3% против 27%) всех степеней по сравнению с химиотерапией встречались значительно реже.

Вывод