Ribociclib și terapia endocrină sunt mai eficiente și în cancerul mamar avansat cu biologie agresivă

Puncte esențiale:

• Ribociclib plus terapie endocrină (ET) reprezintă o potențială opțiune nouă de primă linie pentru pacientele cu cancer mamar avansat cu receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativ.
• Combinația ribociclib și ET a prelungit mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) față de schemele standard de chimioterapie combinată cu 9 luni.
• Beneficiul PFS al ribociclib și ET a fost mai puțin pronunțat la pacientele cu criză viscerală, la care PFS mediană a fost similară între brațele ribociclib/ET și chimioterapie combinată.
• Inhibitorul CDK4 ribociclib, adăugat la ET în prima linie, a prelungit PFS față de chimioterapia combinată standard în cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ, clinic agresiv. Tolerabilitatea a fost, de asemenea, mai bună cu ribociclib/ET.

Prima comparație directă în cancerul mamar avansat agresiv HR-pozitiv/HER2-negativ

La 21 mai 2024, JCO a publicat RIGHT Choice , a cărui analiză finală compară direct ribociclib plus ET cu chimioterapia combinată în cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ, clinic agresiv. Importanța sa constă în faptul că este prima comparație directă de acest fel.

Pacientele care au primit ribociclib plus terapie endocrină (ET) au avut o PFS mediană semnificativ mai lungă decât cele cu chimioterapie combinată aleasă de investigator, 21,8 luni față de 12,8 luni. Urmărirea mediană a fost de 37,0 luni, iar rezultatele indică o îmbunătățire cu 39% a PFS mediane în grupul ribociclib plus ET, HR 0,61; P = 0,003.

Tratament superior chimioterapiei chiar și în biologia tumorală agresivă

Considerăm că ribociclib plus ET reprezintă o nouă opțiune standard pentru cancerul mamar clinic agresiv. Oferă rate similare ale răspunsului global și beneficiului clinic, cu o îmbunătățire importantă a PFS, de aproximativ 1 an, față de chimioterapia combinată.

Beneficiul PFS mediane a fost concordant cu populația generală în toate subgrupurile, dar mai redus la pacientele cu criză viscerală sau boală recidivată.

Criza viscerală desemnează deteriorarea rapidă și gravă a funcției organelor vitale, precum ficatul sau plămânii, în urma răspândirii cancerului.

Potrivit analizei exploratorii RIGHT Choice prezentate la Congresul European de Oncologie 2023, PFS a fost similară cu ribociclib plus ET și chimioterapia combinată la pacientele cu criză viscerală, 12,9 luni față de 11,2 luni. La cele fără criză viscerală, PFS a fost însă semnificativ mai lungă cu ribociclib plus ET, 24,0 luni față de 12,7 luni.

Rata răspunsului global a fost de 66,1% în brațul ribociclib și de 61,8% în brațul chimioterapie; rata beneficiului clinic a fost de 81,3%, față de 74,5%.

RIGHT Choice înlătură ideea „reflexă” potrivit căreia chimioterapia este mai bună decât ET plus un inhibitor CDK4/6 în cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ și susține recomandarea ET plus inhibitor CDK ca primă linie în cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ.

Eficacitate mai mare în boala nou diagnosticată și cu pozitivitate ER pronunțată

Cel mai mare beneficiu al ribociclib plus ET a fost observat în boala nou diagnosticată , la pacientele cu cancer mamar metastatic , care reprezentau aproximativ două treimi din RIGHT Choice. A existat un beneficiu PFS robust și la tumorile cu peste 50% celule pozitive pentru receptorul de estrogen (ER). Pacientele cu sub 10% celule ER-pozitive au fost excluse, deoarece prezintă sensibilitate ER foarte mică și caracteristici similare tumorilor ER-negative.

Sunt recomandate studii suplimentare pentru pacientele cu boală recidivată și pentru cele cu interval scurt fără boală după tratament adjuvant/neoadjuvant.

Designul studiului

RIGHT Choice a fost un studiu randomizat deschis care a comparat ribociclib oral, 600 mg zilnic timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză, plus un inhibitor de aromatază oral zilnic sau un analog de goserelină subcutanat la fiecare 28 de zile, cu una dintre 3 scheme de chimioterapie intravenoasă și orală alese de investigator: docetaxel plus capecitabină, paclitaxel plus gemcitabină sau capecitabină plus vinorelbină.

Schemele de chimioterapie din RIGHT Choice sunt utilizate frecvent în cancerul mamar avansat.

Au fost incluse 222 de paciente premenopauzale sau perimenopauzale, adică tinere, cu cancer mamar hormon-pozitiv, HER2-negativ, recidivat local/regional sau metastatic. Dacă un agent chimioterapic era oprit din cauza evenimentelor adverse, pacientele puteau continua chimioterapia în monoterapie.

143 de paciente, 64,4%, aveau boală avansată sau metastatică nou diagnosticată, iar 79, 35,6%, boală recidivată. Majoritatea, 55,9%, aveau cel puțin 3 localizări metastatice. Metastaze viscerale simptomatice existau la 150 de paciente, 67,6%, progresie rapidă la 41, 18,5%, iar metastaze nonviscerale simptomatice la 31, 14,0%. Aproape jumătate, 47,7%, aveau criză viscerală evaluată de investigator.

La 12 și 24 de luni, ratele PFS au fost de 68,9% și 46,5% în brațul ribociclib plus ET și de 54,5% și 23,6% în brațul chimioterapie.

Important, la pacientele care au primit oricare dintre cele trei scheme de chimioterapie combinată, PFS mediană a fost semnificativ mai mică decât la cele cu ribociclib plus ET.

În analiza subgrupurilor, beneficiul ribociclib plus ET față de chimioterapia combinată a fost observat numai la niveluri ER de peste 50% . Pentru niveluri ER sub 50%, rezultatele trebuie interpretate cu prudență din cauza eșantionului mic.

Deoarece RIGHT Choice a inclus femei premenopauzale și perimenopauzale, generalizarea la alte grupuri, precum femeile aflate după menopauză, poate necesita studii suplimentare. Totuși, pe baza rezultatelor principale RIGHT Choice prezentate la Simpozionul pentru Cancer Mamar San Antonio 2022 , în noiembrie 2023, la Conferința Internațională de Consens ABC7 din Lisabona, Portugalia, marea majoritate a unui panel internațional de experți a considerat că rezultatele se aplică și femeilor aflate după menopauză și bărbaților cu caracteristici similare ale bolii.

Timpul de răspuns a fost puțin mai lung în brațul ribociclib plus ET decât cu chimioterapia combinată, 4,9 față de 3,2 luni. Aceasta ar putea susține argumentul începerii unei chimioterapii combinate de scurtă durată, urmată de trecerea la ribociclib plus ET, la unele paciente care au nevoie de răspuns mai rapid sau au sub 50% celule tumorale cu ER.

Datele supraviețuirii globale (OS), încă imature la ultima blocare a bazei de date, au arătat tendințe similare între brațe; OS mediană nu fusese atinsă în niciunul. Ratele răspunsului global și beneficiului clinic susțin alegerea ribociclib plus ET. În plus, rata eșecului terapeutic la 3 luni a fost mai mică în acest braț decât cu chimioterapia combinată, 11,6% față de 21,8%.

Reacții adverse

Deși frecvențele toxicității de orice grad și de grad 3 sau 4 au fost similare, evenimentele adverse simptomatice au diferit între brațul ribociclib plus ET și cel cu chimioterapie combinată. În special, în brațul ribociclib plus ET, ratele de orice grad pentru greață, 14% față de 27%, alopecie, 12% față de 20%, vărsături, 8% față de 30%, diaree, 3% față de 26%, oboseală, 9% față de 25%, și eritrodisestezie palmo-plantară, 3% față de 27%, au fost mult mai mici.

Concluzie