Sind Immuntherapien und Kombinationstherapien die Zukunft bei Lungenkrebs?

Manche Krebsarten stehen in engerer Beziehung zum Immunsystem und werden als «immunogene Krebsarten» bezeichnet. Die bekanntesten Vertreter dieser Gruppe waren der Hautkrebs malignes Melanom und Nierenkrebs. Studien der letzten Jahre zeigten jedoch, dass auch Lungenkrebs dazugehört, der zuvor nicht als immunogen galt. Immuntherapeutika der neuen Generation, die «Immuncheckpoint-Inhibitoren», eröffnen neue Wege in der Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkrebses (KHDAK), dem früher ein geringes immunogenes Potenzial zugeschrieben wurde.

Bei Lungenkrebs wurden der aktuelle Stand der Immuntherapien, ihre Grundlagen, laufende Studien und mögliche weitere Wege in einem Bericht der Zeitschrift The Oncologist vorgestellt.

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Bei zuvor mit Chemotherapie behandelten Patienten mit Lungenkrebs im fortgeschrittenen (4.) Stadium ist nach Daten mehrerer Studien inzwischen bekannt, dass die PD-1/PD-L1-Inhibitoren (Nivolumab und Pembrolizumab) die Überlebenszeiten verlängern.

Dass nur ein Teil der Patienten von diesen Therapien profitiert, zeigt, dass wir mehr Anstrengungen zur Identifikation von Biomarkern unternehmen müssen, die einen Nutzen vorhersagen. So können wir Patienten vor möglicher Arzneimitteltoxizität (Nebenwirkungen) und hohen Medikamentenkosten schützen.

Die Forscher erklärten im Bericht, dass in der kürzlich durchgeführten CheckMate-057- Studie PD-L1-Marker zwar eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab vorhersagten, die Immunhistochemie der Biomarker jedoch «unvollständig» sei.

PD-L1, ein Zellmembranprotein, ist ein immunsuppressives Molekül, das in verschiedenen Immunzellen und manchen Krebszellen produziert wird. Als PD-L1-positive Tumoren bezeichnen wir solche mit einer hohen Produktion dieses Proteins. Das Molekül dient dazu, Immunzellen stummzuschalten. PD-L1 liegt nicht in jedem Tumor in gleicher Dichte vor. Tumoren mit höherer PD-L1-Dichte sprechen bekanntermaßen besser auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an.

Nach Ansicht der Forscher, ist ein weiterer Diskussionspunkt bei PD-L1-Markern, dass sie sich mit der Zeit verändern können. Das größte Problem bei PD-L1 ist jedoch, dass es nicht binär ist. Bei Lungenkrebs sind wir an binäre Biomarker gewöhnt, deren Vorhandensein oder Fehlen klar ist. Die positive PD-L1-Expression ist dagegen eher eine kontinuierliche Variable, weshalb der richtige Grenzwert unklar ist. Manche Studien betrachten Positivität über %1, andere über %5 und wenige über %50 bei PD-L1 als «wirklich positiv».

In der genannten Untersuchung behandelten die Forscher unter anderem die Studien zur Wirksamkeit des Anti-PD-1-Inhibitors Pembrolizumab, KEYNOTE-001 und 010 , sowie eine Studie zur Verträglichkeit des Anti-PD-L1-Inhibitors Durvalumab. KEYNOTE-024 untersucht die Wirksamkeit von Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei KHDAK-Patienten.

Die Forscher betonten auch das Potenzial weiterer Kombinationen, in denen PD-L1-Inhibitoren zusammen mit anderen Checkpoint-Inhibitoren, kostimulierenden Checkpoints, immunmodulierenden Molekülen, Chemotherapie, Impfstoffen und Bestrahlung eingesetzt werden.

Der Bericht hebt auf Grundlage früher klinischer Daten auch die vielversprechende Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit CTLA-4 hervor. Die Ergebnisse laufender Studien, darunter CheckMate-026 und KEYNOTE-024, werden «mit Spannung erwartet».

Es wird angenommen, dass PD1-Inhibitoren in ausgewählten Patientengruppen, etwa bei hohen PD-L1-Werten, selbst in der Erstlinienbehandlung von Lungenkrebs zum Standard werden. Welche Rolle Kombinationstherapien dabei spielen werden, ist eine weitere wichtige Frage.