Türkische Onkologen entwickeln einen Fahrplan für neu diagnostizierten Prostatakrebs im Stadium 4

Prostatakrebs gehört zu den häufigsten Krebsarten bei Männern. Jährlich erkranken etwa 1,5 Millionen Menschen daran, rund 400.000 sterben. Die Stadieneinteilung ist entscheidend für die Einschätzung des Krankheitsverlaufs und der Behandlungsmöglichkeiten.

Metastatischer kastrationssensitiver Prostatakrebs (mCSPC) ist ein fortgeschrittenes Stadium, in dem sich der Krebs in andere Körperbereiche ausgebreitet hat, aber noch auf eine Androgendeprivationstherapie (ADT), also die Unterdrückung männlicher Hormone, anspricht. Etwa 10–20% der Prostatakrebspatienten werden in diesem Stadium diagnostiziert. Dies verdeutlicht die Schwere dieser Erkrankungsform und die Notwendigkeit einer Behandlung.

Dieser Artikel stammt von zwei türkischen Onkologen mit großer Erfahrung und weltweiter Bekanntheit auf dem Gebiet urogenitaler Tumoren, Prof. Dr. Yüksel Ürün und Doç. Dr. Emre Yekedüz. Ihre umfassende Erfahrung und ihr Fachwissen bieten eine wichtige Perspektive auf aktuelle Entwicklungen und mögliche zukünftige Strategien der Prostatakrebsbehandlung. Im weiteren Text erläutern sie grundlegende Konzepte und Medikamente wie Androgendeprivationstherapie (ADT), Docetaxel und Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPIs). Kombinations- und Monotherapien bei metastasierten soliden Tumoren werden hinsichtlich ihrer Wirkung und ihres Potenzials bei Prostatakrebs betrachtet. Außerdem beleuchten sie die Ergebnisse von Studien wie PEACE-1 und ARASENS, deren Einfluss auf die Entwicklung der mCSPC-Therapie und auf Behandlungsstandards. Aktuelle Praxis, Kombinationen und individualisierte Therapieansätze werden eingehend diskutiert.

Sind wir bereit, die Behandlung des metastasierten kastrationssensitiven Prostatakrebses zu personalisieren?

15. Juni 2023, ASCO Daily News

Dr. Emre Yekedüz und Dr. Yüksel Ürün

Die Behandlung des metastasierten kastrationssensitiven Prostatakrebses (mCSPC) hat sich in den vergangenen Jahren erheblich verändert. ADT zusammen mit Docetaxel und/oder Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPIs) der neuen Generation ist zum Standard geworden.

Therapiezuteilung bei mCSPC: Geschichte, Einflussfaktoren und Standardbehandlung

In der Onkologie sind Kombinationstherapien ein Schlüssel zum Erfolg, besonders wenn unterschiedliche Wirkmechanismen die Toxizität nicht erhöhen. Das bei testikulären Keimzelltumoren eingesetzte BEP-Regime ist ein bemerkenswertes Beispiel für die erfolgreiche Behandlung metastasierter solider Tumoren. Bei einem gezielt behandelbaren onkogenen Treiber kann jedoch auch eine Monotherapie sehr erfolgreich sein, etwa Imatinib bei chronischer myeloischer Leukämie und gastrointestinalen Stromatumoren.

Die aktuellen Leitlinien zur mCSPC-Behandlung beruhen auf Studien, in denen ADT plus Docetaxel oder ARPIs wirksamer war als ADT allein. Weitere Studien wie PEACE-1 und ARASENS untersuchen Dreifachtherapien. Hohes Alter, Begleiterkrankungen und fehlende zuverlässige Biomarker erschweren jedoch die Therapieauswahl. Begriffe wie „hohes Risiko“ oder „hohes Volumen“ helfen, Patienten in Studien einzuordnen, doch für Therapieentscheidungen werden weiterhin Biomarker benötigt. Die Rolle von Veränderungen in BRCA1 und BRCA2 bei mCSPC ist noch nicht vollständig verstanden. Eine routinemäßige Untersuchung dieser Gene wird bei lokal fortgeschrittener und metastasierter Erkrankung empfohlen.

Bei mCSPC gibt es viele neue Therapieregime. Ohne eindeutige Gegenanzeigen gegen ARPIs oder Chemotherapie wäre eine alleinige ADT nicht angemessen. Dennoch ist jeder Patient anders; eine allgemeingültige Empfehlung ist nicht möglich, und jede Behandlung muss individuell angepasst werden. Besonders wichtig ist es, Patienten zu identifizieren, bei denen die anfänglich intensive Therapie reduziert werden kann. Bei symptomfreiem mCSPC und einer Lebenserwartung von 2 Jahren oder weniger können Beobachtung oder ADT allein geeignet sein. Eine Real-World-Studie von Swami und Kollegen fand bei de novo mCSPC einen Zusammenhang zwischen SPOP-Genmutationen im Tumor und besseren Ergebnissen unter ADT plus ARPIs. Unter ADT plus Docetaxel wurde ein solcher Zusammenhang dagegen nicht gezeigt.

Angesichts der vielen neuen Regime wäre es falsch, Patienten mit mCSPC allein mit ADT zu behandeln, sofern keine eindeutige Gegenanzeige gegen ARPIs oder Chemotherapie besteht.

Abkürzungen: ADT, Androgendeprivationstherapie; N/A, Daten noch nicht ausgereift; NR, Median nicht erreicht; NSAA, nichtsteroidales Antiandrogen; OS, Gesamtüberleben; rPFS, radiografisches progressionsfreies Überleben; RT, Strahlentherapie; SOC, Standardversorgung; VM, viszerale Metastasen.

Docetaxel in der mCSPC-Behandlung

Eine wegweisende Studie von 2004 führte zur Anwendung von Docetaxel bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) . Etwa 10 Jahre später ermöglichten die Studien GETUG-AFU-15, CHAARTED und STAMPEDE seinen Einsatz auch bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs (mCSPC). Eine Metaanalyse dieser drei Studien zeigte, dass Docetaxel die Gesamtüberlebensrate nach 4 Jahren bei mCSPC um 9% erhöhte. Hormonelle Therapien bleiben die Grundlage der Prostatakrebsbehandlung, doch Chemotherapie ist nicht für jeden geeignet. Weil ADT zusammen mit Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid oder Rezvilutamid das Gesamtüberleben gegenüber ADT allein verbessert, wurde die Kombination aus ADT und ARPIs zum Standard bei mCSPC.

Wenn wir 2 aktive Behandlungsansätze haben, stellt sich natürlich die Frage: Ist 1 + 1 > 2? Deshalb wollten wir die gemeinsame Wirksamkeit von Docetaxel und ARPIs zusammen mit ADT untersuchen. PEACE-1 und ARASENS ermöglichten es, diese Dreifachkombination zu bewerten. Die zentrale Hypothese von PEACE-1 war die Ergänzung der Standardtherapie durch Abirateronacetat, die von ARASENS die Ergänzung durch Darolutamid. Wegen der Studiendesigns lässt sich der Beitrag von Docetaxel jedoch in keiner der beiden Studien bewerten. Das Fehlen eines Arms mit ADT plus ARPI in beiden Studien wurde kritisiert.

Abirateron und Darolutamid zusätzlich zur Standardtherapie

Die erste Auswertung von PEACE-1, vorgestellt von Fizazi und Kollegen auf dem ESMO-Kongress 2021, zeigte einen Gesamtüberlebensvorteil durch zusätzliches Abirateron sowohl bei Patienten mit ADT allein als auch bei ADT plus Docetaxel. Eine genauere Untergruppenanalyse zeigte einen besonders ausgeprägten Nutzen bei hoher Metastasenlast. Auf dem ASCO Genitourinary (GU) Cancers Symposium 2023 untersuchten Mourey und Kollegen in einer Aktualisierung den Alterseinfluss. Patienten ab 70 Jahren profitierten weniger von der Dreifachtherapie als jüngere.

Die erstmals 2022 von Smith und Kollegen auf dem ASCO GU Cancers Symposium vorgestellte ARASENS-Studie zeigte durch die Ergänzung von ADT und Docetaxel mit Darolutamid einen Gesamtüberlebensvorteil von 12% über 4 Jahre. Obwohl das Tumorvolumen zunächst nicht untersucht wurde, war der Nutzen bei von Anfang an metastasierter Erkrankung ausgeprägter. 2023 stellten Hussain und Kollegen auf demselben Symposium aktualisierte Ergebnisse vor. Ein Gesamtüberlebensvorteil der Dreifachtherapie zeigte sich in den Gruppen mit hohem Risiko, hohem Volumen und niedrigem Risiko, jedoch kein signifikanter Unterschied bei niedrigem Volumen. PEACE-1 und ARASENS verglichen keine Zweifachtherapien und bestimmten nicht, ob Dreifachregime ADT plus ARPI überlegen sind. Daher wäre es falsch, eine höhere Wirksamkeit der Dreifachregime gegenüber ADT plus ARPI anzunehmen.

Unsere wichtigste Aufgabe sollte deshalb sein, Versorgungshürden abzubauen und mehr Patienten zu erreichen, damit sie von den bemerkenswerten Ergebnissen profitieren können.

Abschließende Gedanken

Es liegt auf der Hand, dass ein direkter Vergleich zwischen den Studien nicht angemessen ist. Bei einzelner Betrachtung unterscheiden sich die eingeschlossenen Patientenmerkmale. Wir möchten betonen, dass der Zugang zur Behandlung im Versorgungsalltag ein erhebliches Problem ist und viele mCSPC-Patienten weiterhin nur ADT erhalten. Deshalb sollte es unsere wichtigste Aufgabe sein, Versorgungshürden abzubauen und mehr Patienten zu erreichen, damit sie von den bemerkenswerten Ergebnissen profitieren können. Was tun wir angesichts der jüngsten Forschung im Alltag, um den Wert individueller Versorgung anzuerkennen und den Entscheidungsprozess mit dem Patienten abzustimmen?

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