Warum sich der Nutzen von Mehrkrebs-Früherkennungstests so schwer belegen lässt: ein NEJM-Artikel

Die Krebsfrüherkennung steht vor einem großen Wandel. In den letzten Jahren hat die Entwicklung von Tests zur Früherkennung mehrerer Krebsarten (MCED, Multi-Cancer Early Detection) zur gleichzeitigen Untersuchung auf unterschiedliche Tumorarten rasant zugenommen.

MCED-Tests messen blutbasierte Biomarker, darunter Mutationen, Methylierungsmuster und Fragmentierungen zellfreier DNA. Die bislang am weitesten fortgeschrittenen veröffentlichten Untersuchungen solcher Tests sind große, nicht randomisierte Interventionsstudien.

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Der folgende Text ist eine Übersetzung des am 20. Mai 2024 in NEJM veröffentlichten Artikels „Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit“ (Mehrkrebs-Früherkennungstests: hohe Anforderungen an den Nutzennachweis).

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Die von MCED-Tests versprochene neue Ära ist verlockend. Statt Menschen durch bildgebende Untersuchungen, Endoskopien und Abstriche auf einzelne Krebsarten zu untersuchen, ließe sich ein jährlich wiederholbarer Bluttest einsetzen. Das könnte die Früherkennung vereinfachen und den Zugang erleichtern. Neben bereits untersuchten Krebsarten wie Brust-, Gebärmutterhals-, Darm- und Lungenkrebs könnten auch Dutzende Tumorarten erkannt werden, für die es derzeit keine Screeningstrategie gibt.

In den Jahren 2021 und 2022 wurden in England mehr als 140 Tausend Menschen im Alter von 50-77 Jahren in die randomisierte kontrollierte NHS-Galleri-Studie (RCT) aufgenommen, um einen von GRAIL entwickelten MCED-Test zu bewerten. Er soll die Standardfrüherkennung ergänzen und nicht ersetzen. Primäres Ziel ist eine „statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz diagnostizierter Krebserkrankungen in den Stadien III und IV im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm“. Die Endergebnisse werden 2026 erwartet. NHS England wollte den Test ursprünglich auf Grundlage der Ergebnisse des ersten Studienjahres 2024 auf 1 Million Menschen ausweiten. Dieser Plan wurde kürzlich jedoch aufgegeben, weil die frühen Ergebnisse nicht überzeugend genug seien. Die konkret bewerteten Kennzahlen wurden nicht veröffentlicht.

Diese Entwicklung überraschte manche Screeningexperten. Seit Jahrzehnten gilt eine RCT mit krebsspezifischer Mortalität als Referenzstandard zur Bewertung von Krebsfrüherkennungsmaßnahmen. Viele Gesundheitsbehörden legen bei Empfehlungen diese strenge Anforderung zugrunde: Früherkennung richtet sich an gesunde Menschen, von denen die meisten keinen Nutzen haben und einige Schaden erleiden werden.

Mindestkriterien für die Einführung eines Screenings, etwa jene von Wilson und Jungner, verlangen:

1. dass die Erkrankung in einer asymptomatischen Form vorkommt,
2. dass der Test die asymptomatische Erkrankung erkennen kann,
3. dass deren Behandlung die Prognose verbessert und
4. dass der Test praktikabel ist.

Bisher sind MCED-Bewertungen nur beim zweiten Kriterium vorangekommen: dem Nachweis, dass asymptomatische Tumoren erkannt werden können.

Kommerzielle Interessen scheinen die Evidenzanforderungen für MCED-Tests zu beeinflussen. Befürworter argumentieren, RCT müssten rasch abgeschlossen werden und benötigten keine krebsspezifische Mortalität als primären Endpunkt, weil hinreichende Ergebnisdaten zu lange auf sich warten ließen. Dafür gibt es tragfähige Gründe, etwa die rasche Weiterentwicklung der Technologie. Weniger überzeugend sind hohe RCT-Kosten, denn solche Investitionen lohnen sich gewöhnlich, oder der Hinweis, dass zwischenzeitlich Menschen sterben, da nicht belegt ist, dass die Tests dies verhindern. Am anderen Ende fordern manche Forscher die Gesamtmortalität als primären Endpunkt. Dies spiegelt die Erwartung wider, wirksame MCED-Tests könnten die Gesamtmortalität leichter senken als ein Screening auf einzelne Krebsarten. Zugleich besteht Sorge, dass ein positiver MCED-Test, ob richtig oder falsch positiv, diagnostische Eingriffe auslösen könnte, die zum Tod führen.

Befürworter halten es für plausibel, dass ein Test die Krebsmortalität senken kann, wenn er die absolute Inzidenz fortgeschrittener Tumoren reduziert. Die Inzidenz ist tatsächlich ein robusterer Endpunkt als der Anteil fortgeschrittener Diagnosen, der durch Überdiagnosen und andere Verzerrungen beeinflusst werden kann. Untersuchungen unseres Teams zeigen jedoch, dass die Eignung fortgeschrittener Krebsinzidenz als Ersatz für Krebsmortalität je nach Tumorart variiert und für viele von MCED angestrebte Krebsarten nicht beurteilt werden kann. Durch kommerzielle Daten gestützt besteht die Sorge, dass Tests auf zellfreie DNA bevorzugt frühe Tumoren erkennen, die sich offenbar bereits ausbreiten. So könnte ein Test die Inzidenz der Stadien III und IV scheinbar senken, während viele durch ihn als Stadium I oder II klassifizierte Tumoren weiterhin ein hohes Sterberisiko tragen. Ein möglicher Ansatz wäre ein „nachträglich aktualisiertes Stadium“: Menschen mit anfänglichem Stadium I oder II und späterem fortgeschrittenem Rezidiv würden beim primären Endpunkt der Stadien III oder IV mitgezählt.

Neben dem stadienbasierten Endpunkt weicht NHS-Galleri auch bei der Verblindung vom üblichen RCT-Design ab: Ob Teilnehmer ihre Gruppenzuteilung kennen, hängt von Studienarm und Testergebnis ab. Nur Personen im Interventionsarm mit positivem MCED-Ergebnis werden entblindet. Dies fördert die Teilnahme an jährlichen Bluttests, verhindert aber die Untersuchung einer möglichen Kehrseite: „falsche Sicherheit“. Nach einer negativen Mammographie können Menschen vernünftigerweise annehmen, keinen Brustkrebs zu haben. Nach negativem MCED könnten sie hingegen irrtümlich glauben, überhaupt keinen Krebs zu haben, und Standardfrüherkennung oder die Abklärung möglicher Krebssymptome hinauszögern. Um das Nutzen-Schaden-Verhältnis zu bestimmen, sollten alle Teilnehmer ihre Ergebnisse erfahren. Dies bildet die Versorgungspraxis ab, in der sowohl positive als auch negative Ergebnisse Nutzen und Schäden verursachen können.

Das US-amerikanische National Cancer Institute plant eine RCT, die mehrere MCED-Tests bewerten, eine Kontrollgruppe einschließen und den Referenzendpunkt krebsspezifische Mortalität verwenden kann. Die Pilotphase soll 2024 beginnen. Möglicherweise ist dies die einzige Studie mit ausreichender statistischer Power, um eine Senkung der Krebsmortalität durch einen MCED-Ansatz festzustellen. Ein mögliches Hindernis ist die bereits bestehende Vermarktung in den USA: Es könnte schwierig werden, zur Randomisierung bereite Teilnehmer zu finden. Zudem könnten MCED-Tests die Kontrollgruppe kontaminieren.

Bei der Bewertung von MCED-Tests sollten Gesundheitsbehörden hohe Anforderungen an einen Nutzennachweis stellen. Meines Erachtens sollten diese Tests künftig nicht ohne Belege für eine Senkung der Krebsmortalität eingeführt werden, die aus Studien stammen, in denen kommerzielle Akteure weder endgültige Entscheidungen zu Design und Durchführung beeinflussen noch an Datenverwaltung oder Analyse beteiligt sind. Sobald für mindestens einen MCED-Test eine verringerte Krebsmortalität gezeigt wurde, könnten neue Tests teilweise in sorgfältig geplanten Vergleichsstudien statt weiteren großen RCT bewertet werden. Ebenso lässt sich die Wirksamkeit nicht in jedem Land untersuchen. Die medizinische Infrastruktur im jeweiligen geografischen Umfeld muss aber so gut sein, dass Testergebnisse wie in erfolgreichen RCT angemessen betreut werden können.

Bereits vermarktete MCED-Tests kosten teils etwa 1000 Dollar pro Person und könnten Gesundheitssysteme belasten. Unternehmen betreiben beim US-Kongress Lobbyarbeit für eine Medicare-Erstattung. Die Möglichkeit eines breiten Einsatzes ohne RCT mit nachgewiesener Senkung der Krebsmortalität ist angesichts mühsam gelernter Lektionen zur sorgfältigen Einführung von Screening besorgniserregend. Lehrreiche Beispiele sind Überdiagnosen bei Prostata- und Schilddrüsenkrebs sowie Debatten über Änderungen der Brustkrebs-Screeningleitlinien. Dennoch ist es ein wertvolles Ziel, biotechnologische Fortschritte in Früherkennungsinstrumente umzusetzen. Wenn sich das lebensrettende Versprechen von MCED erfüllt, sollten Wissenschaft, klinische Versorgung, Politik und Öffentlichkeit gemeinsam dafür sorgen, dass die Mehrkrebs-Früherkennung in der Praxis erfolgreich wird.