Çoxsaylı xərçəng növlərinin erkən aşkarlanması testlərinin faydasını sübut etməyin çətinliyi – NEJM məqaləsi

Xərçəng skrininqində böyük dəyişiklik ərəfəsindəyik. Son bir neçə ildə müxtəlif xərçəng növlərini eyni vaxtda yoxlamağı hədəfləyən çoxsaylı xərçəng növlərinin erkən aşkarlanması (MCED (Multi-Cancer Early Detection) testlərinin hazırlanmasında sürətli artım baş verib.

MCED testləri hüceyrədənkənar DNA-nın mutasiyaları, metilləşməsi və parçalanması daxil olmaqla qana əsaslanan biomarkerləri ölçür. İndiyədək bu testləri araşdıran, ən irəli tədqiqat mərhələsində olan dərc edilmiş işlər böyük, randomizə olunmamış müdaxilə sınaqlarıdır.

*

Aşağıdakı yazı 20 may 2024-cü ildə NEJM jurnalında dərc edilmiş "Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit" (Çoxsaylı xərçəng növlərinin erkən aşkarlanması testləri — fayda sübutu üçün yüksək tələbi qorumaq) adlı məqalənin tərcüməsidir.

*

MCED testlərinin vəd etdiyi yeni dövr cəlbedicidir. İnsanları ayrı-ayrı xərçəng növlərini axtarmaq üçün görüntüləmə, endoskopiya və yaxma müayinələrindən keçirmək əvəzinə, hər il təkrarlana biləcək qan testindən istifadə etmək olar. Bu yanaşma xərçəng skrininqini sadələşdirə və ona çıxışı asanlaşdıra bilər. Hazırda skrininqi aparılan süd vəzi, uşaqlıq boynu, yoğun bağırsaq və ağciyər xərçəngləri ilə yanaşı, hələ skrininq strategiyası olmayan onlarla xərçəng növünü də aşkarlaya bilər.

2021 və 2022-ci illərdə İngiltərədə NHS-Galleri tədqiqatında 50-77 yaşlı 140 mindən çox iştirakçı GRAIL-in hazırladığı MCED testinin effektivliyini qiymətləndirmək üçün randomizə olunmuş nəzarətli sınağa (RKÇ) qatılıb. Bu test standart skrininqi əvəz etmək üçün deyil, onunla yanaşı aparılmaq üçün hazırlanıb. Tədqiqatın əsas məqsədi "müdaxilə qolunda diaqnoz qoyulan III və IV mərhələ xərçənglərinin insidensində nəzarət qoluna nisbətən statistik əhəmiyyətli azalma göstərməkdir" və yekun nəticələr 2026-cı ildə gözlənilir. NHS England əvvəlcə sınağın ilk ilinin nəticələrinə əsasən testi 2024-cü ildə 1 milyon insana çatdırmağı planlaşdırmışdı, lakin bu yaxınlarda erkən nəticələrin kifayət qədər inandırıcı olmadığını bildirərək həmin planı ləğv edib. Qiymətləndirilən konkret göstəricilər ictimaiyyətə açıqlanmayıb.

Bu hadisə bəzi xərçəng skrininqi mütəxəssislərini təəccübləndirib. Onilliklərdir xərçəng skrininqi müdaxilələrinin effektivliyini qiymətləndirmək üçün istinad standartı xərçəngə spesifik ölüm göstəricisini ölçən RKÇ olub. Bir çox səhiyyə qurumu müdaxilə tövsiyə edərkən bu ciddi standartdan istifadə edir, çünki xərçəng skrininqi sağlam insanlarda aparılır; onların əksəriyyəti skrininqdən fayda görməyəcək, bəziləri isə zərər çəkəcək.

Wilson və Jungner-in müəyyənləşdirdikləri kimi xəstəlik skrininqinin tətbiqi üçün minimum meyarlar bunları tələb edir:

1. xəstəliyin əlamətsiz formasının mövcud olması,
2. skrininq testinin əlamətsiz xəstəliyi müəyyən edə bilməsi,
3. əlamətsiz xəstəliyin müalicəsinin proqnozu yaxşılaşdırması və
4. testin tətbiqinin mümkün olması.

İndiyədək MCED testlərinin qiymətləndirilməsində yalnız ikinci meyar üzrə — əlamətsiz xərçəngləri aşkarlaya bildiklərini göstərməkdə — irəliləyiş olub.

Görünür, kommersiya maraqları MCED testləri üçün sübut standartlarına təsir edir. Bu testlərin tərəfdarları RKÇ-lərin sürətlə tamamlanmalı olduğunu və kifayət qədər nəticə məlumatının toplanması çox uzun çəkəcəyi üçün xərçəngə spesifik ölüm göstəricisinin əsas sonlanım nöqtəsi olmasının vacib sayılmamasını müdafiə edirlər. Bu arqumentin müəyyən əsaslı tərəfləri var; məsələn, müvafiq texnologiya sürətlə inkişaf edir. Daha az inandırıcı səbəblər arasında RKÇ-lərin baha olması (belə sərmayələr adətən xərcinə dəyir) və bu müddətdə insanların ölməsi (testlərin həmin nəticənin qarşısını ala biləcəyinə sübut yoxdur) göstərilir. Digər ifrat mövqedə bəzi tədqiqatçılar MCED sınaqlarında əsas sonlanım nöqtəsi kimi bütün səbəblərdən ölüm göstəricisinin istifadəsini tələb edirlər. Bu təklif effektiv MCED testlərinin tək xərçəng növünün skrininqindən daha asan şəkildə bütün səbəblərdən ölümü azalda biləcəyi gözləntisini və müsbət MCED nəticəsinin — həqiqi və ya yanlış müsbət olmasından asılı olmayaraq — həyat itkisi ilə nəticələnə biləcək müxtəlif diaqnostik prosedurlara yol aça biləcəyi narahatlığını əks etdirir.

MCED testlərinin tərəfdarlarına görə, test irəli mərhələ xərçənglərinin mütləq insidensini azaldırsa, xərçəngə bağlı ölümü də azalda biləcəyini əsaslı şəkildə fərz etmək olar. Həqiqətən də, irəli mərhələ xərçənglərinin insidensi həddindən artıq diaqnoz və digər qərəzlərdən təsirlənə bilən, irəli mərhələdə aşkarlanmış xərçənglərin faizindən daha etibarlı sonlanım nöqtəsidir. Lakin komandamızın araşdırması göstərib ki, irəli mərhələ xərçənglərinin insidensinin xərçəngə bağlı ölümə nə dərəcədə alternativ göstərici olması xərçəng növündən asılıdır və MCED testlərinin aşkarlamağı hədəflədiyi bir çox xərçəng növündə bunu qiymətləndirmək mümkün deyil. Kommersiya məlumatları ilə dəstəklənən narahatlıqlardan biri hüceyrədənkənar DNA istifadə edən MCED testlərinin əslində artıq yayılmağa başlamış kimi görünən erkən mərhələ xərçənglərini üstün olaraq aşkarlaya bilməsidir. Belə halda test III və IV mərhələ xərçənglərinin insidensini azaltmış kimi görünə bilər, amma test sayəsində I və ya II mərhələ kimi müəyyən edilmiş bir çox xərçəng həyat itkisi baxımından yenə yüksək risk daşıyacaq. Bu xüsusi narahatlıq üçün mümkün həll "yenidən yenilənmiş mərhələ"ni ölçmək ola bilər: başlanğıcda I və ya II mərhələdə olub sonradan irəli mərhələli residiv yaşayan iştirakçıları da III və ya IV mərhələ xərçəngi üzrə əsas sonlanım hadisəsi kimi saymaq.

Mərhələyə əsaslanan sonlanım nöqtəsinin istifadəsindən əlavə, NHS-Galleri sınağında standart RKÇ dizaynından digər kənarlaşma korlaşdırma vəziyyətinin — yəni iştirakçıların hansı qrupa ayrıldıqlarını bilib-bilməməsinin — sınaq qrupuna və test nəticəsinə görə dəyişməsidir. Yalnız müdaxilə qrupunda MCED nəticəsi müsbət olan iştirakçıların korlaşdırılması aradan qaldırılacaq. Bu dizayn iştirakçıları illik qan testlərinə qatılmağa həvəsləndirəcək, lakin MCED testinin potensial mənfi tərəfi olan "yanlış arxayınlıq" hadisəsini araşdırmağa mane olacaq. Mammoqrafiya nəticəsi mənfi olanlar əsaslı olaraq süd vəzi xərçəngi olmadığını düşünə bildikləri halda, MCED nəticəsi mənfi olanlar səhvən heç bir xərçənglərinin olmadığını zənn edə, standart xərçəng skrininqini və ya mümkün xərçəng əlamətləri üçün tibbi yardıma müraciəti gecikdirə bilərlər. MCED testinin fayda–zərər nisbətini müəyyən etmək üçün tədqiqatçılar nəticələri bütün iştirakçılara bildirməli, beləliklə real həyat şəraitini təqlid etməlidirlər; həmin şəraitdə həm müsbət, həm də mənfi nəticələrdən fayda və zərər yarana bilər.

ABŞ Milli Xərçəng İnstitutu bir neçə MCED testini qiymətləndirə biləcək, nəzarət qrupu olan və istinad standartı sayılan xərçəngə spesifik ölüm göstəricisini əsas sonlanım nöqtəsi kimi istifadə edəcək RKÇ planlaşdırır. Pilot mərhələ 2024-cü ildə başlayacaq. Bu, MCED əsaslı yanaşmanın xərçəngə bağlı ölümü azaldıb-azaltmadığını müəyyənləşdirmək üçün kifayət qədər statistik gücü olan yeganə sınaq ola bilər. Potensial təhlükə MCED testlərinin ABŞ-da artıq satışda olmasıdır; bu, təsadüfi bölgüyə razı iştirakçıların tapılmasını çətinləşdirə və nəzarət qrupunda kontaminasiyaya, yəni MCED testindən istifadəyə səbəb ola bilər.

MCED testlərini qiymətləndirərkən səhiyyə qurumlarının faydaya dair sübutun mövcud olduğu nəticəsinə gəlmək üçün yüksək standart saxlaması vacib olacaq. Gələcəyə baxaraq hesab edirəm ki, kommersiya qurumlarının dizayn və ya icra barədə son qərarlara təsir etmədiyi, məlumatların idarə olunmasında və ya təhlilində iştirak etmədiyi sınaqlardan xərçəngə bağlı ölümü azalda bildiyinə dair sübut alınmadan MCED testləri tətbiq edilməməlidir. Ən azı bir MCED testinin xərçəngə bağlı ölümü azaltdığı göstərildikdə yeni testləri qiymətləndirmək üçün əlavə böyük RKÇ-lər əvəzinə diqqətlə hazırlanmış müqayisəli tədqiqatlar aparmaq bəzən mümkün ola bilər. Eyni şəkildə, MCED testlərinin effektivliyini hər ölkədə araşdırmaq mümkün olmasa da, konkret coğrafi şəraitdə tibbi infrastruktur uğurlu RKÇ-lərdə olduğu kimi test nəticələrini idarə etmək üçün kifayət qədər güclü olmalıdır.

Hazırda satışda olan MCED testlərinin bəzi hallarda adambaşına təxminən 1000 dollara çatan qiyməti səhiyyə sistemlərinə yük yarada bilər. Şirkətlər MCED testlərinin Medicare tərəfindən ödənilməsi üçün ABŞ Konqresində lobbiçilik edirlər. Xərçəng skrininqinin diqqətlə tətbiq edilməli olduğu barədə çətin yolla öyrənilən dərslər nəzərə alındıqda, bu testlərin xərçəngə bağlı ölümün azaldığını göstərən RKÇ olmadan geniş istifadə ehtimalı narahatlıq doğurur. Prostat və qalxanabənzər vəzi xərçənglərinin həddindən artıq diaqnozu və süd vəzi xərçəngi skrininqi təlimatlarındakı dəyişikliklər barədə mübahisələr öyrədici nümunələrdir. Bununla belə, son biotexnoloji irəliləyişləri xərçəng skrininqi vasitələrinə çevirməyə çalışmaq dəyərli məqsəddir. MCED testlərinin həyat qurtarmaq vədi reallığa çevrildikdə alimlərin, klinisistlərin, siyasətçilərin və ictimaiyyətin bir araya gələrək çoxsaylı xərçəng növlərinin erkən aşkarlanmasının praktik uğurunu təmin etmə vaxtı gələcək.