Çoklu Kanser Erken Tanı Testlerinin Yararını Kanıtlamanın Zorluğu – NEJM Makalesi

Kanser taramasında büyük bir değişimin eşiğindeyiz. Son birkaç yıl, çeşitli kanser türlerini aynı anda taramayı amaçlayan çoklu kanser erken tespit (MCED (Multi-Cancer Early Detection) testlerinin geliştirilmesinde bir patlama gördü.

MCED testleri, hücre dışı DNA'nın mutasyonları, metilasyonları ve parçalanmaları da dahil olmak üzere kan bazlı biyobelirteçleri ölçer. Şu ana kadar, bu tür testleri inceleyen en ileri araştırma aşamasındaki yayınlanmış çalışmalar büyük, randomize olmayan müdahale denemeleridir.

*

Aşağıdaki yazı, 20 Mayıs 2024'te NEJM dergisidne yayımlanan, "Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit" (Çoklu Kanser Erken Tespit Testleri — Fayda Kanıtı İçin Yüksek Bir Seviye Belirlemek) başlıklı makalenin çevirisidir.

*

MCED testlerinin vaat ettiği yeni çağ cazip. İnsanları bireysel kanser türlerini aramak için taramalara, endoskopilere ve sürüntü testlerine maruz bırakmak yerine, yıllık olarak tekrar edilebilecek bir kan testi kullanılabilir. Bu yaklaşım, kanser tarama sürecini basitleştirebilir ve taramaya erişimi kolaylaştırabilir. Meme, rahim ağzı, kolon ve akciğer kanserleri gibi şu anda tarama yapılan kanserlerin yanı sıra, şu anda tarama stratejisi bulunmayan düzinelerce kanser türünü de tespit edebilir.

2021 ve 2022 yıllarında, İngiltere'de NHS-Galleri çalışmasında 50-77 yaş arası 140 binden fazla katılımcı, GRAIL tarafından geliştirilen bir MCED testinin etkinliğini değerlendirmek için randomize, kontrollü bir çalışmaya (RKÇ) katıldı. Bu test, standart taramanın yerini almak için değil, onun yanında yapılmak üzere tasarlandı. Çalışmanın birincil amacı, "müdahale kolunda teşhis edilen evre III ve IV kanserlerin insidans oranında kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermektir" ve nihai sonuçlar 2026'da bekleniyor. NHS İngiltere başlangıçta denemenin ilk yılının sonuçlarına dayanarak testi 2024'te 1 milyon kişiye yaymayı planladı ancak yakın zamanda, erken sonuçların yeterince ikna edici olmadığını belirterek bu planı iptal etti. Değerlendirilen belirli metrikler kamuoyuna açıklanmadı.

Bu gelişme bazı kanser tarama uzmanlarını şaşkına çevirdi. On yıllardır, kanser tarama müdahalelerinin etkinliğini değerlendirmek için referans standart, kanser spesifik mortaliteyi ölçen bir RKÇ olmuştur. Birçok sağlık otoritesi, bu katı standardı, çünkü kanser taraması sağlıklı insanlarda gerçekleştirilir, çoğunluğu taramadan fayda sağlamayacak ve bazıları zarar görecek, bir müdahaleyi önerirken kullanır.

Wilson ve Jungner tarafından belirlenenler gibi hastalık taramasını uygulamak için minimum kriterler,

1. hastalığın asemptomatik bir formda var olması,
2. tarama testinin asemptomatik hastalığı tanımlayabilmesi,
3. asemptomatik hastalığın tedavisinin prognozu iyileştirmesi ve
4. testin uygulanabilir olması gerektiğini gerektirir.

Şu ana kadar, MCED testlerinin değerlendirmeleri yalnızca ikinci kriterde (asemptomatik kanserleri tespit edebildiklerini gösterme) ilerlemiştir.

Ticari çıkarlar, MCED testleri için kanıt standartlarını etkiliyor gibi görünüyor. Bu tür testlerin savunucuları, RKÇ'lerin hızla tamamlanması gerektiğini ve kanser spesifik mortalitenin birincil son nokta olarak gerekmemesi gerektiğini çünkü yeterli sonuç verisinin oluşturulmasının çok uzun süreceğini savunuyorlar. Bu argüman için bazı sağlam gerekçeler vardır, bunlar arasında ilgili teknolojinin hızla gelişmesi de yer alır. Daha az etkileyici gerekçeler arasında, RKÇ'lerin pahalı olması (bu tür yatırımlar genellikle paraya değer) ve bu arada insanların ölmeleri (testlerin bu sonucu önleyebileceğine dair kanıt yoktur) yer alır. Karşı uçta, bazı araştırmacılar, MCED denemeleri için birincil son nokta olarak tüm nedenlere bağlı mortalitenin kullanılmasını talep etmektedir. Bu öneri, MCED testlerinin etkili olması halinde tek kanser taramadan daha kolay bir şekilde tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltabileceği beklentisini ve pozitif bir MCED testinin (doğru pozitif veya yanlış pozitif olsun) yaşam kaybıyla sonuçlanabilecek çeşitli tanısal uygulamalara yol açabileceği endişesini yansıtır.

MCED testlerinin destekçileri, bir test ileri evre kanserlerin mutlak insidansını azaltıyorsa, kanserle ilişkili mortaliteyi azaltabileceği makul bir şekilde varsayılabilir. Gerçekten de, ileri evre kanser insidansı, aşırı teşhis ve diğer yanlılıklar tarafından etkilenebilecek ileri evrede tanımlanan kanserlerin oranından daha sağlam bir son noktadır. Ancak, ekibimizin araştırması, ileri evre kanser insidansının kanserle ilişkili mortaliteye alternatif olarak hizmet etme derecesinin kanser türüne göre değiştiğini ve MCED testlerinin tespit etmeyi hedeflediği birçok kanser türü için değerlendirilemeyeceğini göstermiştir. Bir endişe, ticari verilerle desteklenen, MCED testlerinin hücre dışı DNA kullananlarının aslında yayılmaya başlamış görünen erken evre kanserleri tercihli olarak tespit edebileceğidir. Bu durumda, bir test evre III ve IV kanserlerin insidansını azaltmış gibi görünebilir, ancak test nedeniyle evre I veya II olarak tanımlanan birçok kanser hala yaşam kaybı açısından yüksek risk taşıyacaktır. Bu özel endişeye yönelik bir olası çözüm, "tekrar güncellenmiş evre"yi ölçmek olabilir, bu da başlangıçta evre I veya II olan ancak ileri bir nüks ile katılımcıları evre III veya IV kanserin birincil son noktası olarak saymayı içerir.

Evreye dayalı bir son noktanın kullanımına ek olarak, NHS-Galleri denemesinde standart RKÇ tasarımından bir diğer sapma, körlük durumunun (yani katılımcıların hangi gruba atandıklarını bilip bilmedikleri) deneme grubu ve test sonucuna göre değişmesidir. Yalnızca pozitif bir MCED test sonucu olan müdahale grubundaki katılımcılar körlükten çıkarılacaktır. Bu tasarım seçimi, katılımcıları yıllık kan testlerine katılmaya teşvik edecektir, ancak MCED testinin potansiyel bir dezavantajı olan "yanıltıcı güven" olgusunu incelemeyi engelleyecektir. Negatif bir mamogram sonucu olan kişiler makul bir şekilde meme kanserine sahip olmadıklarını düşünebilirken, negatif bir MCED test sonucu olan kişiler herhangi bir kanserleri olmadığını yanlış bir şekilde düşünebilir ve standart kanser taramasını veya potansiyel kanser belirtileri için sağlık hizmeti aramayı erteleyebilirler. MCED testinin fayda-zarar oranını belirlemek için, araştırmacılar tüm katılımcılara sonuçları iletmelidir, böylece gerçek dünya koşullarını taklit ederler, bu durumda faydalar ve zararlar hem pozitif hem de negatif sonuçlardan kaynaklanabilir.

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, birden fazla MCED testini değerlendirebilecek, bir kontrol grubu içerecek ve referans standart son noktası olan kanser spesifik mortaliteyi kullanacak bir RKÇ planlıyor. Pilot aşama 2024'te başlayacak. Bu deneme, bir MCED tabanlı yaklaşımın kanserle ilişkili mortaliteyi azaltıp azaltamayacağını belirlemek için yeterli güce sahip olan tek deneme olabilir. Potansiyel bir tehdit, MCED testlerinin Amerika Birleşik Devletleri'nde zaten pazarlanıyor olması, bu da rastgele atanmayı kabul etmeye istekli katılımcılar bulmayı zorlaştırabilir ve kontrol grubunda kontaminasyona (MCED testi) yol açabilir.

MCED testlerini değerlendirirken, sağlık otoritelerinin fayda sağladığına dair kanıtların var olduğu sonucuna varmak için yüksek bir standart tutmaları önemli olacaktır. İleriye dönük olarak, MCED testlerinin, ticari varlıkların tasarım veya yürütmeye ilişkin nihai kararları etkilemediği ve veri yönetimi veya analizinde yer almadığı denemelerden elde edilen kanserle ilişkili mortaliteyi azaltabileceğine dair kanıt olmadan uygulanmaması gerektiğine inanıyorum. En az bir MCED testinin kanserle ilişkili mortaliteyi azalttığı gösterildiğinde, yeni testleri değerlendirmek için ek büyük RKÇ'ler yerine titizlikle tasarlanmış karşılaştırmalı çalışmalar yürütmek bazen mümkün olabilir. Benzer şekilde, MCED testlerinin etkinliğini her ülkede incelemek mümkün olmasa da, belirli bir coğrafi bağlamda tıbbi altyapı, başarılı RKÇ'lerde olduğu gibi test sonuçlarını yönetmek için yeterince sağlam olmalıdır.

Bazı testler için kişi başına yaklaşık 1000 dolara varan mevcut pazarlanmış MCED testlerinin maliyeti, sağlık sistemlerini zorlayabilir. Şirketler, MCED testlerinin Medicare'de karşılanması için ABD Kongresi'ne lobi yapmaktadır. Bu tür testlerin, kanserle ilişkili mortalitenin azaldığını gösteren bir RKÇ olmadan yaygın olarak uygulanma olasılığı, kanser taramasının dikkatli bir şekilde uygulanması gerektiği konusunda zor öğrenilen dersler göz önüne alındığında endişe vericidir. Prostat ve tiroid kanserlerinin aşırı teşhisi ve meme kanseri tarama kılavuzlarındaki değişikliklerle ilgili tartışmalar öğretici örnekler sunar. Yine de, son biyoteknolojik ilerlemeleri kanser tarama araçlarına dönüştürme arayışı değerli bir hedeftir. MCED testlerinin yaşam kurtarıcı vaatleri gerçeğe dönüştüğünde, bilim insanları, klinisyenler, politika yapıcılar ve halkın bir araya gelerek çoklu kanser erken tespitin pratikte başarıya ulaşmasını sağlaması zamanı gelecektir.