Dificultatea demonstrării beneficiilor testelor de depistare precoce a mai multor cancere – Articol NEJM

Suntem în pragul unei schimbări majore în screeningul cancerului. În ultimii ani, dezvoltarea testelor de depistare precoce a mai multor tipuri de cancer,MCED (Multi-Cancer Early Detection) , menite să caute simultan diferite cancere, a cunoscut o expansiune rapidă.

Testele MCED măsoară biomarkeri din sânge, inclusiv mutațiile, metilările și fragmentarea ADN-ului extracelular. Până acum, studiile publicate aflate în cea mai avansată etapă de cercetare a acestor teste sunt studii intervenționale mari, nerandomizate.

*

Textul de mai jos este traducerea articolului publicat la 20 mai 2024 în NEJM , intitulat „Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit” („Teste de depistare precoce a mai multor cancere — Menținerea unui standard ridicat pentru dovezile de beneficiu”).

*

Noua eră promisă de testele MCED este atrăgătoare. În loc ca oamenii să fie supuși unor investigații imagistice, endoscopii și recoltări cu tampon pentru a căuta separat tipuri de cancer, s-ar putea folosi un test de sânge repetat anual. Abordarea ar putea simplifica screeningul și facilita accesul. Pe lângă cancerele pentru care există deja screening, precum cele de sân, de col uterin, de colon și pulmonar, ar putea detecta zeci de cancere pentru care nu există în prezent strategii de screening.

În 2021 și 2022, peste 140 de mii de participanți cu vârste între 50-77 de ani au fost incluși în Anglia în NHS-Galleri, un studiu randomizat controlat (SRC) care evaluează eficacitatea unui test MCED dezvoltat de GRAIL. Testul a fost conceput ca supliment al screeningului standard, nu ca înlocuitor. Obiectivul principal este „demonstrarea unei reduceri semnificative statistic a incidenței cancerelor în stadiile III și IV diagnosticate în brațul de intervenție față de cel de control”, iar rezultatele finale sunt așteptate în 2026. NHS England intenționase inițial să extindă testarea la 1 milion de persoane în 2024, pe baza rezultatelor din primul an al studiului, dar a anulat recent planul, considerând rezultatele preliminare insuficient de convingătoare. Indicatorii specifici evaluați nu au fost făcuți publici.

Evoluția i-a surprins pe unii experți în screeningul cancerului. De decenii, standardul de referință pentru evaluarea eficacității intervențiilor de screening a fost un SRC care măsoară mortalitatea specifică prin cancer. Multe autorități de sănătate folosesc acest standard strict înainte de a recomanda o intervenție, deoarece screeningul se efectuează la oameni sănătoși, dintre care majoritatea nu vor beneficia, iar unii vor suferi prejudicii.

Criteriile minime pentru implementarea screeningului unei boli, precum cele formulate de Wilson și Jungner, cer ca

1. boala să existe într-o formă asimptomatică,
2. testul să poată identifica boala asimptomatică,
3. tratamentul bolii asimptomatice să îmbunătățească prognosticul și
4. testul să fie fezabil.

Până acum, evaluările testelor MCED au avansat doar în privința celui de-al doilea criteriu: demonstrarea capacității de a detecta cancere asimptomatice.

Interesele comerciale par să influențeze standardele de dovezi pentru testele MCED. Susținătorii lor argumentează că SRC-urile trebuie finalizate rapid și că mortalitatea specifică prin cancer nu ar trebui să fie criteriul principal, deoarece obținerea unui volum suficient de rezultate ar dura prea mult. Există motive solide pentru acest argument, inclusiv evoluția rapidă a tehnologiei. Motive mai puțin convingătoare sunt costul ridicat al SRC-urilor (asemenea investiții merită adesea) și faptul că oamenii mor între timp (nu există dovezi că testele ar preveni acest rezultat). La polul opus, unii cercetători cer folosirea mortalității din toate cauzele drept criteriu principal în studiile MCED. Propunerea reflectă atât așteptarea că, dacă sunt eficiente, aceste teste ar reduce mortalitatea din toate cauzele mai ușor decât screeningul pentru un singur cancer, cât și îngrijorarea că un rezultat pozitiv, adevărat sau fals, ar putea duce la proceduri diagnostice care pot provoca decesul.

Susținătorii testelor MCED consideră că, dacă un test reduce incidența absolută a cancerelor avansate, se poate presupune rezonabil că reduce și mortalitatea prin cancer. Incidența cancerelor avansate este, într-adevăr, un criteriu mai robust decât proporția cancerelor diagnosticate în stadiu avansat, care poate fi influențată de supradiagnosticare și alte erori sistematice. Totuși, cercetările echipei noastre au arătat că măsura în care această incidență poate înlocui mortalitatea prin cancer variază în funcție de tipul de cancer și nu poate fi evaluată pentru multe dintre cancerele căutate de MCED. O îngrijorare susținută de date comerciale este că testele care folosesc ADN extracelular ar putea detecta preferențial cancere precoce care par să fi început deja să se răspândească. Astfel, testul ar putea părea că reduce incidența cancerelor în stadiile III și IV, deși multe dintre cancerele reclasificate prin testare ca stadiul I sau II ar rămâne cu risc ridicat de deces. O posibilă soluție este măsurarea „stadiului actualizat ulterior”: participanții cu boală inițial în stadiul I sau II, dar cu recidivă avansată, să fie numărați în criteriul principal al cancerelor de stadiu III sau IV.

Pe lângă folosirea unui criteriu bazat pe stadiu, NHS-Galleri se abate de la designul standard al SRC prin faptul că menținerea orbirii — dacă participanții știu sau nu în ce grup au fost repartizați — diferă în funcție de grup și de rezultatul testului. Doar participanții din grupul de intervenție cu rezultat MCED pozitiv vor afla rezultatul și vor ieși din orbire. Alegerea îi încurajează să revină la testele anuale, dar împiedică studierea „falsei siguranțe”, un posibil dezavantaj al MCED. O persoană cu mamografie negativă poate presupune rezonabil că nu are cancer de sân; cineva cu MCED negativ poate crede greșit că nu are niciun cancer și poate amâna screeningul standard sau solicitarea îngrijirii pentru simptome potențiale. Pentru a stabili raportul beneficiu-risc, cercetătorii ar trebui să comunice rezultatele tuturor participanților, imitând practica reală, în care atât rezultatele pozitive, cât și cele negative pot produce beneficii și prejudicii.

Institutul Național al Cancerului din SUA planifică un SRC care va putea evalua mai multe teste MCED, va include un grup de control și va utiliza criteriul de referință: mortalitatea specifică prin cancer. Faza-pilot va începe în 2024. Acesta ar putea fi singurul studiu cu putere statistică suficientă pentru a stabili dacă o abordare bazată pe MCED reduce mortalitatea prin cancer. O amenințare potențială este că testele sunt deja comercializate în SUA, ceea ce ar putea îngreuna recrutarea persoanelor dispuse să accepte randomizarea și ar putea produce contaminarea grupului de control prin efectuarea unor teste MCED.

La evaluarea testelor MCED, autoritățile de sănătate trebuie să păstreze un standard ridicat înainte de a concluziona că există dovezi de beneficiu. Consider că aceste teste nu ar trebui implementate fără dovezi că reduc mortalitatea prin cancer, provenite din studii în care entitățile comerciale nu influențează deciziile finale privind designul sau desfășurarea și nu participă la gestionarea ori analiza datelor. Odată demonstrat că cel puțin un test MCED reduce mortalitatea prin cancer, evaluarea unor teste noi ar putea fi uneori posibilă prin studii comparative riguros concepute, în locul altor SRC-uri mari. De asemenea, deși eficacitatea nu poate fi studiată în fiecare țară, infrastructura medicală dintr-un anumit context geografic trebuie să fie suficient de solidă pentru a gestiona rezultatele testării, la fel ca în SRC-urile reușite.

Costul testelor MCED deja comercializate, care ajunge la aproximativ 1000 de dolari de persoană pentru unele teste, ar putea împovăra sistemele de sănătate. Companiile fac lobby în Congresul SUA pentru acoperirea lor prin Medicare. Posibilitatea implementării pe scară largă fără un SRC care să demonstreze reducerea mortalității prin cancer este îngrijorătoare, având în vedere lecțiile greu învățate despre necesitatea unei aplicări prudente a screeningului. Supradiagnosticarea cancerelor de prostată și tiroidă și controversele privind schimbările ghidurilor de screening mamar sunt exemple instructive. Totuși, transformarea progreselor biotehnologice recente în instrumente de screening rămâne un obiectiv valoros. Când promisiunea testelor MCED de a salva vieți va deveni realitate, va fi momentul ca oamenii de știință, clinicienii, factorii de decizie și publicul să se unească pentru ca depistarea precoce a mai multor cancere să reușească în practică.