Почему трудно доказать пользу тестов раннего выявления нескольких видов рака: статья NEJM

Мы стоим на пороге больших перемен в онкологическом скрининге. Последние несколько лет ознаменовались бурным ростом разработки тестов раннего выявления нескольких видов рака(MCED, Multi-Cancer Early Detection) , которые предназначены для одновременного скрининга разных видов опухолей.

MCED измеряют биомаркеры в крови, включая мутации, метилирование и фрагментацию внеклеточной ДНК. Пока наиболее продвинутые опубликованные исследования таких тестов — крупные нерандомизированные интервенционные испытания.

*

Ниже приведён перевод статьи, опубликованной 20 мая 2024 года в NEJM , под названием «Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit» — «Тесты раннего выявления нескольких видов рака: сохранять высокий стандарт доказательств пользы».

*

Обещаемая MCED новая эпоха привлекательна. Вместо обследований, эндоскопий и мазков для поиска отдельных видов рака можно использовать ежегодный анализ крови. Это способно упростить скрининг и улучшить доступ к нему. Помимо рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки и лёгкого, для которых скрининг уже существует, тест может выявлять десятки опухолей, пока не имеющих скрининговой стратегии.

В 2021 и 2022 годах более 140 тысяч участников в возрасте 50-77 лет в Англии включили в рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) NHS-Galleri для оценки MCED компании GRAIL. Тест предназначен для дополнения стандартного скрининга, а не его замены. Первичная цель — «показать статистически значимое снижение частоты опухолей стадий III и IV в группе вмешательства по сравнению с контрольной», окончательные результаты ожидаются в 2026 году. NHS England первоначально планировала по результатам первого года распространить тест в 2024 году на 1 миллион человек, но недавно отменила план, сочтя ранние результаты недостаточно убедительными. Какие именно показатели оценивали, публично не раскрыли.

Это удивило некоторых специалистов по скринингу. Десятилетиями эталоном оценки эффективности онкологического скрининга служило РКИ со смертностью от конкретного рака как исходом. Многие органы здравоохранения используют этот строгий стандарт при рекомендации вмешательства: скрининг проводят у здоровых людей, большинство не получит пользы, а некоторым будет причинён вред.

Минимальные критерии внедрения скрининга, например предложенные Wilson и Jungner, требуют, чтобы:

1. существовала бессимптомная форма заболевания;
2. скрининговый тест выявлял бессимптомное заболевание;
3. лечение бессимптомного заболевания улучшало прогноз;
4. тест был практически применим.

Пока оценка MCED продвинулась лишь по второму критерию — демонстрации возможности выявлять бессимптомный рак.

По-видимому, коммерческие интересы влияют на стандарты доказательств MCED. Сторонники утверждают, что РКИ нужно проводить быстро, а смертность от конкретного рака не должна быть обязательной первичной конечной точкой: для накопления достаточных данных потребуется слишком много времени. У этого аргумента есть веские основания, в том числе быстрое развитие технологий. Менее убедительны доводы о дороговизне РКИ — такие инвестиции обычно оправданны — и о том, что люди тем временем умирают, поскольку доказательств предотвращения этого исхода тестами пока нет. На другом полюсе некоторые исследователи требуют использовать смертность от всех причин как первичную конечную точку MCED. Это отражает ожидание, что эффективный MCED легче снизит общую смертность, чем скрининг одного вида рака, и опасение, что положительный результат, истинный или ложный, приведёт к диагностическим вмешательствам, способным закончиться смертью.

Сторонники MCED считают: если тест снижает абсолютную частоту поздних опухолей, разумно предположить снижение смертности от рака. Действительно, частота поздних опухолей — более надёжный исход, чем доля опухолей, диагностированных на поздней стадии, на которую влияют гипердиагностика и другие смещения. Однако исследование нашей группы показало, что пригодность этого исхода как замены смертности различается по типам рака и не поддаётся оценке для многих опухолей, которые должны выявлять MCED. Есть опасение, подкреплённое коммерческими данными: тесты внеклеточной ДНК могут преимущественно обнаруживать ранние опухоли, уже начинающие распространяться. Тогда тест будто снижает частоту стадий III и IV, но многие выявленные им опухоли стадий I и II сохранят высокий риск смерти. Возможное решение — измерять «повторно уточнённую стадию»: участников с исходной стадией I или II и последующим распространённым рецидивом учитывать в первичной конечной точке опухолей стадии III или IV.

Помимо конечной точки по стадиям, NHS-Galleri отличается от стандартного РКИ тем, что ослепление — знают ли участники свою группу — зависит от группы и результата теста. Ослепление снимут лишь у участников группы вмешательства с положительным MCED. Такой дизайн побуждает сдавать кровь ежегодно, но мешает изучить возможный недостаток — ложное успокоение. После отрицательной маммографии человек может обоснованно полагать, что у него нет рака молочной железы. После отрицательного MCED он может ошибочно решить, что нет вообще никакого рака, и отложить обычный скрининг или обращение при возможных симптомах. Чтобы определить соотношение пользы и вреда, исследователям следует сообщать результаты всем участникам, воспроизводя реальную практику, где польза и вред возможны и после положительного, и после отрицательного результата.

Национальный институт рака США планирует РКИ, способное оценить несколько MCED, с контрольной группой и эталонной конечной точкой — смертностью от конкретного рака. Пилотный этап начнётся в 2024 году. Возможно, только это исследование будет иметь достаточную статистическую мощность, чтобы определить, снижает ли подход с MCED смертность от рака. Потенциальная угроза — тесты уже продаются в США, что может затруднить набор согласных на рандомизацию участников и привести к контаминации контрольной группы, то есть самостоятельному использованию MCED.

При оценке MCED органам здравоохранения важно сохранять высокий стандарт доказательств пользы. Считаю, что такие тесты не следует внедрять без подтверждения снижения смертности от рака в исследованиях, где коммерческие структуры не влияют на окончательные решения о дизайне и проведении и не участвуют в управлении данными либо анализе. Когда хотя бы один MCED покажет снижение смертности, для новых тестов иногда можно будет проводить тщательно спланированные сравнительные исследования вместо дополнительных крупных РКИ. Аналогично, хотя изучить эффективность MCED в каждой стране невозможно, местная медицинская инфраструктура должна быть достаточно надёжной для ведения результатов, как в успешных РКИ.

Цена уже продаваемых MCED, для некоторых достигающая примерно 1000 долларов на человека, способна нагружать системы здравоохранения. Компании лоббируют в Конгрессе США покрытие тестов Medicare. Возможность широкого внедрения без РКИ, показавшего снижение смертности от рака, тревожит с учётом трудно усвоенных уроков об осторожном внедрении скрининга. Показательны гипердиагностика рака простаты и щитовидной железы и споры об изменении рекомендаций по скринингу рака молочной железы. Тем не менее превращение новых биотехнологических достижений в инструменты скрининга — ценная цель. Когда обещание MCED спасать жизни станет реальностью, учёным, врачам, политикам и общественности придёт время объединиться ради успешного практического внедрения раннего выявления нескольких видов рака.