دشواری اثبات فایده آزمایش‌های تشخیص زودهنگام چندسرطانی؛ مقاله NEJM

در آستانه تحولی بزرگ در غربالگری سرطان هستیم. در چند سال گذشته، توسعه آزمایش‌های تشخیص زودهنگام چندسرطانی (MCED، Multi-Cancer Early Detection ) که هدفشان غربالگری هم‌زمان انواع مختلف سرطان است، رشد انفجاری داشته است.

آزمایش‌های MCED نشانگرهای زیستی خونی، از جمله جهش‌ها، متیلاسیون‌ها و قطعه‌قطعه شدن DNA خارج‌سلولی را اندازه می‌گیرند. تاکنون پیشرفته‌ترین مطالعات منتشرشده درباره این آزمایش‌ها، کارآزمایی‌های مداخله‌ای بزرگ غیرتصادفی بوده‌اند.

*

نوشتار زیر ترجمه مقاله‌ای است که در 20 مه 2024 در مجله NEJM با عنوان «Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit» (آزمایش‌های تشخیص زودهنگام چندسرطانی؛ حفظ معیار بالا برای شواهد فایده) منتشر شد.

*

عصر تازه‌ای که MCED وعده می‌دهد جذاب است. به‌جای قرار دادن افراد در معرض تصویربرداری، آندوسکوپی و آزمایش اسمیر برای جست‌وجوی تک‌تک سرطان‌ها، می‌توان از آزمایش خونی استفاده کرد که هر سال تکرار شود. این رویکرد می‌تواند غربالگری را ساده و دسترسی به آن را آسان کند. افزون بر سرطان‌هایی مانند پستان، دهانه رحم، کولون و ریه که اکنون غربالگری می‌شوند، ممکن است ده‌ها سرطان دیگر بدون راهبرد غربالگری موجود را نیز تشخیص دهد.

در سال‌های 2021 و 2022، بیش از 140 هزار فرد 50-77 ساله در انگلستان به مطالعه تصادفی کنترل‌شده (RKÇ) NHS-Galleri پیوستند تا اثربخشی آزمایش MCED ساخته GRAIL ارزیابی شود. این آزمایش برای همراهی غربالگری استاندارد طراحی شد، نه جایگزینی آن. هدف اصلی مطالعه «نشان دادن کاهش آماری معنی‌دار نرخ بروز سرطان مرحله III و IV تشخیص‌داده‌شده در بازوی مداخله در مقایسه با کنترل» است و نتایج نهایی در 2026 انتظار می‌رود. NHS انگلستان ابتدا قصد داشت بر پایه نتایج سال نخست، آزمایش را در 2024 به 1 میلیون نفر گسترش دهد؛ اما اخیراً این برنامه را لغو کرد و نتایج اولیه را ناکافی برای قانع کردن دانست. معیارهای مشخص ارزیابی‌شده علنی نشدند.

این تحول برخی متخصصان غربالگری سرطان را شگفت‌زده کرد. برای دهه‌ها، معیار مرجع ارزیابی اثربخشی مداخلات غربالگری، کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده‌ای بوده که مرگ‌ومیر اختصاصی سرطان را اندازه می‌گیرد. بسیاری از نهادهای سلامت این معیار سخت‌گیرانه را هنگام توصیه مداخله به کار می‌برند، زیرا غربالگری روی افراد سالم انجام می‌شود که بیشترشان سودی نمی‌برند و بعضی آسیب می‌بینند.

حداقل معیارهای اجرای غربالگری بیماری، مانند معیارهای Wilson و Jungner، ایجاب می‌کنند که

1. بیماری در شکلی بی‌علامت وجود داشته باشد؛
2. آزمایش بتواند بیماری بی‌علامت را شناسایی کند؛
3. درمان بیماری بی‌علامت پیش‌آگهی را بهبود دهد؛ و
4. آزمایش قابل‌اجرا باشد.

تاکنون ارزیابی MCED فقط در معیار دوم، یعنی نشان دادن توانایی شناسایی سرطان‌های بی‌علامت، پیشرفت کرده است.

به نظر می‌رسد منافع تجاری بر معیارهای شواهد MCED اثر می‌گذارند. طرفداران این آزمایش‌ها می‌گویند کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده باید سریع پایان یابند و مرگ‌ومیر اختصاصی سرطان نباید پیامد اصلی الزامی باشد، چون تولید داده کافی درباره آن بسیار طول می‌کشد. برای این استدلال دلایل قابل‌قبولی مانند پیشرفت سریع فناوری وجود دارد. دلایل کم‌قانع‌کننده‌تر، گرانی این کارآزمایی‌هاست، درحالی‌که چنین سرمایه‌گذاری‌هایی معمولاً ارزش هزینه را دارند، و اینکه در این فاصله مردم می‌میرند، درحالی‌که شاهدی نداریم آزمایش از این پیامد جلوگیری کند. در سوی دیگر، بعضی پژوهشگران خواهان مرگ‌ومیر به هر علت به‌عنوان پیامد اصلی MCED هستند. این پیشنهاد هم انتظار کاهش آسان‌تر مرگ‌ومیر کلی با MCED مؤثر نسبت به غربالگری تک‌سرطان را بازتاب می‌دهد و هم نگرانی از اینکه نتیجه مثبت، چه درست و چه کاذب، به اقدامات تشخیصی گوناگون و احتمالاً مرگ‌بار منجر شود.

حامیان MCED می‌گویند اگر آزمایش بروز مطلق سرطان پیشرفته را کاهش دهد، می‌توان معقولانه کاهش مرگ مرتبط با سرطان را فرض کرد. واقعاً بروز سرطان پیشرفته پیامدی محکم‌تر از سهم سرطان‌های تشخیص‌داده‌شده در مرحله پیشرفته است؛ سهمی که از بیش‌تشخیصی و سوگیری‌های دیگر اثر می‌گیرد. اما پژوهش گروه ما نشان داده میزان توانایی بروز سرطان پیشرفته برای جانشینی مرگ مرتبط با سرطان، با نوع سرطان فرق می‌کند و برای بسیاری از سرطان‌های هدف MCED قابل‌ارزیابی نیست. نگرانی‌ای که داده‌های تجاری نیز پشتیبان آن‌اند این است که MCED مبتنی بر DNA خارج‌سلولی ممکن است ترجیحاً سرطان‌های مرحله اولیه‌ای را بیابد که ظاهراً انتشارشان آغاز شده است. در این حالت آزمایش ممکن است کاهش بروز مرحله III و IV را نشان دهد، اما بسیاری از سرطان‌هایی که به‌کمک آن مرحله I یا II شناخته می‌شوند همچنان خطر مرگ بالایی دارند. راه‌حل احتمالی برای این نگرانی، سنجش «مرحله به‌روزشده مجدد» است: افرادی که ابتدا مرحله I یا II بودند اما عود پیشرفته داشتند نیز در پیامد اصلی سرطان مرحله III یا IV شمرده شوند.

علاوه بر پیامد مبتنی بر مرحله، انحراف دیگر NHS-Galleri از طراحی استاندارد کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده این است که کورسازی، یعنی آگاهی شرکت‌کننده از گروه تخصیص‌یافته، با بازوی مطالعه و نتیجه آزمایش فرق دارد. فقط افراد بازوی مداخله با نتیجه مثبت MCED از کورسازی خارج می‌شوند. این انتخاب، شرکت در آزمایش خون سالانه را تشویق می‌کند، اما بررسی «اطمینان کاذب»، زیان احتمالی MCED، را ناممکن می‌سازد. فرد با ماموگرافی منفی ممکن است معقولانه فکر کند سرطان پستان ندارد؛ اما فرد با MCED منفی ممکن است به‌اشتباه تصور کند هیچ سرطانی ندارد و غربالگری استاندارد یا مراجعه برای نشانه‌های احتمالی سرطان را عقب بیندازد. برای تعیین نسبت فایده به زیان، پژوهشگران باید نتایج را به همه اطلاع دهند تا شرایط واقعی شبیه‌سازی شود؛ شرایطی که هم نتیجه مثبت و هم منفی می‌تواند فایده یا زیان داشته باشد.

مؤسسه ملی سرطان ایالات متحده در حال برنامه‌ریزی کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده‌ای است که چند آزمایش MCED را ارزیابی کند، گروه کنترل داشته باشد و مرگ‌ومیر اختصاصی سرطان، پیامد معیار مرجع، را به کار ببرد. مرحله مقدماتی در 2024 آغاز خواهد شد. شاید این تنها کارآزمایی دارای توان کافی برای تعیین کاهش یا عدم کاهش مرگ مرتبط با سرطان با رویکرد MCED باشد. تهدید احتمالی آن است که این آزمایش‌ها هم‌اکنون در ایالات متحده عرضه می‌شوند؛ موضوعی که یافتن افراد مایل به تخصیص تصادفی را دشوار و باعث آلودگی گروه کنترل، یعنی انجام MCED، می‌شود.

در ارزیابی MCED، مهم است نهادهای سلامت برای نتیجه‌گیری درباره وجود شواهد فایده، معیار بالایی نگه دارند. به باور من، در آینده این آزمایش‌ها نباید بدون شواهد کاهش مرگ مرتبط با سرطان از کارآزمایی‌هایی اجرا شوند که نهادهای تجاری بر تصمیم نهایی طراحی یا اجرا اثر ندارند و در مدیریت یا تحلیل داده دخالت نمی‌کنند. وقتی نشان داده شود دست‌کم یک MCED مرگ مرتبط با سرطان را کاهش می‌دهد، گاهی می‌توان به‌جای کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده بزرگ دیگر، برای ارزیابی آزمایش تازه مطالعات مقایسه‌ای دقیق طراحی کرد. همچنین اگرچه بررسی اثربخشی در هر کشور ممکن نیست، زیرساخت پزشکی هر موقعیت جغرافیایی باید مانند کارآزمایی‌های موفق، برای مدیریت نتایج به‌اندازه کافی استوار باشد.

هزینه آزمایش‌های MCED عرضه‌شده، که برای بعضی آزمایش‌ها به حدود 1000 دلار به‌ازای هر فرد می‌رسد، ممکن است نظام سلامت را تحت فشار بگذارد. شرکت‌ها برای پوشش MCED در Medicare با کنگره ایالات متحده لابی می‌کنند. احتمال اجرای گسترده بدون کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده نشان‌دهنده کاهش مرگ مرتبط با سرطان، با توجه به درس‌های دشوارِ ضرورت اجرای محتاطانه غربالگری، نگران‌کننده است. بیش‌تشخیصی سرطان پروستات و تیروئید و بحث تغییر راهنماهای غربالگری پستان مثال‌های آموزنده‌اند. بااین‌حال، تلاش برای تبدیل پیشرفت‌های تازه زیست‌فناوری به ابزار غربالگری هدف ارزشمندی است. وقتی وعده نجات زندگی با MCED واقعی شود، زمان آن می‌رسد که دانشمندان، پزشکان، سیاست‌گذاران و مردم متحد شوند تا تشخیص زودهنگام چندسرطانی در عمل به موفقیت برسد.