Warum sind genetische Tests bei Prostatakrebs im vierten Stadium nötig?

Prostatakrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Männern; im fortgeschrittenen Stadium können die Behandlungsoptionen komplex werden. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) veröffentlichte eine umfassende Leitlinie, um Keimbahntests auf erbliche Veränderungen und somatische, tumorspezifische Genomtests bei metastasiertem Prostatakrebs bestmöglich einzusetzen.

Bevor wir die am 9. Januar 2025 im JCO veröffentlichte wichtige Leitlinie ausführlich zusammenfassen, betrachten wir kurz die Bedeutung von Keimbahntests und somatischen Genomtests:

Was ist ein genetischer Keimbahntest?

Definition: Ein genetischer Keimbahntest sucht nach von den Eltern geerbten Veränderungen, die in allen Körperzellen vorhanden sind.

Wie wird er durchgeführt?

• Probenentnahme: Verwendet werden Blut, Speichel oder Zellen aus einem Wangenabstrich.

• Analyse: Das Erbgut wird auf erbliche Mutationen wie BRCA1/2 untersucht. Meist wird dafür eine gezielte NSG-Untersuchung (Sequenzierung der nächsten Generation) eingesetzt.

Ziel: Der Nachweis erblicher Krebsprädispositionssyndrome unterstützt Früherkennungs- und Präventionsstrategien für Angehörige. Menschen mit erblichen Mutationen sprechen außerdem bekanntermaßen besser auf neue Medikamente wie PARP-Hemmer an. Die Tests sind daher sowohl für die persönliche und familiäre Risikobewertung als auch für die Therapiewahl wichtig.

Was ist ein somatischer Genomtest?

Definition: Er sucht nach genetischen Veränderungen, die nur in Tumorzellen auftreten. Diese entstehen im Laufe der Zeit und werden nicht vererbt.

Wie wird er durchgeführt?

• Probenentnahme: Verwendet werden Tumorgewebe aus einer Biopsie oder zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus einer Blutprobe.

• Analyse: Untersucht werden spezifische Veränderungen wie Mutationen, Kopienzahländerungen und Genfusionen.

Ziel: Die Identifizierung tumorspezifischer Veränderungen unterstützt den gezielten Einsatz entsprechender Medikamente.

Unterschiede zwischen Keimbahn- und somatischen Genomtests

• Ursprung: Keimbahntests betreffen Veränderungen in allen Körperzellen, somatische Tests solche allein in Tumorzellen.

• Vererbung: Keimbahnmutationen können vererbt werden; somatische entstehen während der Erkrankung und sind nicht erblich.

Genomtests bei metastasiertem Prostatakrebs

1. Ziel und Zielgruppe der ASCO-Leitlinie

Ziel: Den Nutzen von Keimbahn- und somatischen Genomtests bei metastasiertem Prostatakrebs bewerten und Empfehlungen für die anzuwendenden Verfahren geben.

Zielgruppe: Onkologische und urologische Fachleute, genetische Beratung, Pathologie, Pflegekräfte, Betroffene und Angehörige.

2. Warum Genomtests?

Keimbahn- und somatische Tests erkennen therapieentscheidende Veränderungen und ermöglichen personalisierte Strategien. Besonders Mutationen in Genen wie BRCA1 und BRCA2 können auf ein mögliches Ansprechen auf bestimmte Behandlungen hinweisen.

Weitere wichtige Gene bei Prostatakrebs

Neben BRCA1 und BRCA2 sind folgende Gene bedeutsam:

• ATM: Dieses DNA-Reparaturgen spielt bei Mutationen eine wichtige Rolle für die Progression und kann ein Ansprechen auf PARP-Hemmer ermöglichen.

• CHEK2: Mutationen dieses Zellzykluskontrollgens sind mit erblichem Krebsrisiko verbunden.

• PALB2: Es arbeitet bei der DNA-Reparatur mit BRCA2 zusammen. Mutationen wurden mit Hochrisiko-Prostatakrebs verbunden.

• TP53: Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 sind mit einem ungünstigen Verlauf verbunden.

• PTEN: Der Verlust dieses wachstumsregulierenden Gens begünstigt aggressive Tumoren.

• MSH2, MSH6, MLH1 und PMS2: Mutationen in Mismatch-Reparaturgenen (MMR) können Mikrosatelliteninstabilität und Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapien verursachen.

• HOXB13: Dieses mit erblichem Prostatakrebs verbundene Gen kann das Risiko einer frühen Diagnose erhöhen.

• SPOP: Es wird mit günstigeren klinischen Ergebnissen verbunden, dient aber nicht als Ziel einer gezielten Therapie.

3. Bedeutung der HRD (Homologous Recombination Deficiency) 

Definition: Homologous Recombination Deficiency (HRD), also homologe Rekombinationsdefizienz, ist ein Defekt der DNA-Reparatur. Doppelstrangbrüche werden dadurch nicht wirksam repariert, und genetische Instabilität entsteht. HRD macht Krebszellen empfindlicher gegenüber Behandlungen wie PARP-Hemmern.

Mit HRD verbundene Gene: HRD-Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt. Ihre Mutation führt zu einem HRD-positiven Profil. Zu den wichtigen Genen gehören:

• BRCA1 und BRCA2: Schlüsselgene der DNA-Reparatur.

• ATM: Es leitet die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden ein.

• PALB2: Es ermöglicht durch Wechselwirkung mit BRCA2 die DNA-Reparatur.

• RAD51C und RAD51D: Sie sind bei der DNA-Reparatur an der homologen Rekombination beteiligt.

• CHEK2: Es reguliert die Zellzykluskontrolle und reagiert auf DNA-Schäden.

• FANCA, FANCD2: Sie wirken über den Fanconi-Anämie-Signalweg an der DNA-Reparatur mit.

Klinische Bedeutung der HRD

• Ansprechen auf Behandlung: HRD-positive Tumoren sprechen besser auf Medikamente wie die PARP-Hemmer Olaparib und Talazoparib an.

• Prognostischer Wert: HRD-Genmutationen werden mit ungünstigen Verläufen verbunden; zielgerichtete Behandlungen können dies jedoch günstig beeinflussen.

• Kombinationstherapien: Bei HRD-positiven Erkrankten werden Kombinationen aus Immuntherapien und Chemotherapie untersucht.

4. Genomtestarten und ihre Anwendung

• Genetische Keimbahntests: Sie bewerten erbliche Krebsrisiken und ermöglichen Früherkennungsempfehlungen für Angehörige.

• Somatische Gentests: Sie untersuchen Veränderungen im Tumorgewebe und identifizieren zielgerichtete Behandlungsoptionen.

5. Zeitpunkt und Probenmaterial

• Zeitpunkt: Bei Diagnose oder notwendiger Änderung des Behandlungsplans.

• Material: Tumorgewebe aus einer Primärtumor- oder Metastasenbiopsie beziehungsweise Blut mit zirkulierender Tumor-DNA.

6. Empfehlungen und klinische Orientierung

1. Wer sollte einen Keimbahntest erhalten?

• Alle Menschen mit metastasiertem Prostatakrebs sollten einen genetischen Keimbahntest erhalten.

• Auch Angehörige von Menschen mit erblichen Veränderungen sollten untersucht werden.

2. Wann sind somatische Tests sinnvoll?

• Bei geplanter biomarkerbasierter Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten.

• Besonders bei Progression wird eine erneute Testung empfohlen.

3. Wahl der Biopsie:

• Früher durch Biopsie oder Operation gewonnenes Tumorgewebe eignet sich für die erste Untersuchung.

• Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ist eine nichtinvasive Alternative. Bei geringer Tumorlast kann jedoch eine frische Metastasenbiopsie bevorzugt werden.

4. PARP-Hemmer und genetische Veränderungen:

• Bei BRCA1/2-Mutationen werden PARP-Hemmer wie Olaparib und Talazoparib empfohlen.

5. Prognostische Biomarker:

• Genetische Befunde mit ausschließlich prognostischem Wert, die also nur den Krankheitsverlauf vorhersagen, sollten keine Therapieentscheidung bestimmen.

7. Kommunikation mit den Betroffenen

Bei Keimbahntests sollten folgende Informationen vermittelt werden:

• Zweck und mögliche Ergebnisse, beispielsweise positiv, negativ oder nicht aussagekräftig.

• Bedeutung genetischer Informationen für das familiäre Krebsrisiko.

• Einbeziehung von Angehörigen in Früherkennungsprogramme abhängig vom Testergebnis.

8. Anwendung bei mehreren chronischen Erkrankungen

Bei mehreren chronischen Erkrankungen kann für somatische Tests ctDNA bevorzugt werden, da Metastasenbiopsien invasiver sind und Sicherheitsrisiken bergen können.

9. Kosten und Umsetzung

Testarten und Kostenbereiche:

• Gezielte Genpanels: 250 - 3000 USD.

• Sequenzierung des gesamten Exoms (WES): 1000 - 3000 USD.

• Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS): 3000 - 5000 USD.

Die Preise dürften mit der Zeit sinken. Zur Verringerung der finanziellen Belastung sollte außerdem eine Finanzierungsberatung angeboten werden.

10. Herausforderungen und künftige Forschung

• Mehr ethnische und genetische Vielfalt in klinischen Studien.

• Erforschung neuer Biomarker zur frühen Erkennung von Therapieresistenz, etwa minimaler Resterkrankung (MRD) und Überwachung der ctDNA-Fraktion.

11. Fazit und klinische Anwendung

Die Empfehlungen unterstreichen die Bedeutung genomischer Tests bei metastasiertem Prostatakrebs. Behandlungsteams müssen die Ergebnisse interpretieren und Betroffene an die genetische Beratung überweisen können. Entscheidend für personalisierte Medizin sind insbesondere die Erkennung geeigneter Therapiebiomarker und ein gleichberechtigter Zugang für alle.