Зачем нужны генетические тесты при четвертой стадии рака простаты?

Рак простаты — одно из самых частых онкологических заболеваний у мужчин; на поздней стадии выбор лечения может усложняться. Американское общество клинической онкологии (ASCO) опубликовало подробное руководство для оптимизации применения герминальных (наследственных) и соматических (опухоль-специфических) геномных тестов при лечении метастатического рака предстательной железы.

Прежде чем подробно рассмотреть руководство, опубликованное 9 января 2025 года в JCO , кратко объясним, что такое герминальное генетическое и соматическое геномное тестирование:

Что такое герминальный генетический тест?

Определение: Герминальное, или наследственное, генетическое тестирование выявляет унаследованные от родителей генетические изменения, присутствующие во всех клетках организма.

Как проводится?

• Взятие образца: Используют кровь, слюну или клетки с внутренней поверхности щеки.

• Анализ: В генетическом материале ищут наследственные мутации, например BRCA1/2. Сегодня для этого чаще применяют прицельный тест секвенирования нового поколения (NSG) .

Цель: Выявление наследственных синдромов предрасположенности к раку помогает разрабатывать скрининг и профилактику для членов семьи. Также известно, что пациенты с наследственными мутациями лучше отвечают на препараты нового поколения, такие как ингибиторы PARP . Поэтому тесты важны и для оценки личных и семейных рисков, и для выбора лечения.

Что такое соматический геномный тест?

Определение: Соматическое геномное тестирование выявляет генетические изменения, возникающие только в опухолевых клетках. Они приобретаются со временем и не наследуются.

Как проводится?

• Взятие образца: Используют опухолевую ткань — биопсию — или циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) из образца крови.

• Анализ: Ищут специфические изменения опухоли: мутации, изменения числа копий и слияния генов.

Цель: Выявление индивидуальных генетических изменений опухоли помогает выбирать прицельную таргетную терапию.

Различия герминального и соматического геномного тестирования

• Источник: Герминальные тесты исследуют все клетки организма, соматические — только опухолевые.

• Наследование: Герминальные мутации могут наследоваться, а соматические возникают только в ходе болезни и не передаются по наследству.

Геномные тесты при метастатическом раке простаты

1. Цель и аудитория руководства ASCO

Цель: Оценить пользу герминальных и соматических геномных тестов при метастатическом раке простаты и предложить рекомендации по методам применения.

Целевая аудитория: Онкологи, урологи, генетические консультанты, патологи, медсестры, пациенты и их близкие.

2. Зачем нужны геномные тесты?

Выявляя изменения, определяющие лечение, герминальные и соматические тесты помогают создавать персонализированные стратегии. В частности, мутации в таких генах, как BRCA1 и BRCA2 , могут определять потенциальный ответ на некоторые методы.

Другие важные гены при раке простаты

Помимо BRCA1 и BRCA2, важны следующие связанные с раком простаты гены:

• ATM: Ген восстановления поврежденной ДНК; его мутации важны для прогрессирования рака простаты и могут указывать на потенциальный ответ на ингибиторы PARP.

• CHEK2: Мутации этого регулятора клеточного цикла связаны с наследственным риском рака.

• PALB2: Вместе с BRCA2 участвует в репарации ДНК. Мутации связывают с раком простаты высокого риска.

• TP53: Мутации гена-супрессора опухолей TP53 связаны с неблагоприятным течением.

• PTEN: Потеря этого регулятора роста клеток способствует агрессивному развитию опухоли.

• MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2: Мутации генов репарации ошибок (MMR) могут вызывать микросателлитную нестабильность и чувствительность к иммунотерапии.

• HOXB13: Связан с наследственным раком простаты и может повышать риск раннего диагноза.

• SPOP: Связан с лучшими клиническими исходами, но не используется для таргетной терапии.

3. Значение HRD — дефицита гомологичной рекомбинации 

Определение: Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — дефект клеточной репарации ДНК. Он нарушает эффективное восстановление двунитевых разрывов и приводит к генетической нестабильности. HRD делает раковые клетки чувствительнее к таким методам, как ингибиторы PARP.

Гены, связанные с HRD: К генам HRD относятся важные участники восстановления ДНК. Их мутации создают HRD-положительный профиль. Основные гены:

• BRCA1 и BRCA2: Ключевые гены репарации ДНК.

• ATM: Запускает клеточный ответ на повреждение ДНК.

• PALB2: Обеспечивает восстановление ДНК, взаимодействуя с BRCA2.

• RAD51C и RAD51D: Участвуют в гомологичной рекомбинации при репарации ДНК.

• CHEK2: Регулирует клеточный цикл и отвечает на повреждение ДНК.

• FANCA, FANCD2: Участвуют в репарации через пути анемии Фанкони.

Клиническое значение HRD

• Ответ на лечение: HRD-положительные опухоли лучше отвечают на ингибиторы PARP, например олапариб и талазопариб.

• Прогностическое значение: Мутации генов HRD связаны с неблагоприятным течением, но таргетная терапия может изменить ситуацию к лучшему.

• Комбинированное лечение: При HRD-положительном заболевании изучаются сочетания иммунотерапии и химиотерапии.

4. Виды и области применения геномных тестов

• Герминальные генетические тесты: Оценивают наследственный риск рака и позволяют рекомендовать скрининг родственникам.

• Соматические генетические тесты: Изучают изменения опухолевой ткани и определяют варианты таргетной терапии.

5. Время тестирования и выбор материала

• Когда: При постановке диагноза или необходимости изменить план лечения.

• Материал: Опухолевая ткань — биопсия первичного очага или метастаза — либо кровь с циркулирующей опухолевой ДНК.

6. Рекомендации и клинические ориентиры

1. Кому нужны герминальные генетические тесты?

• Всем пациентам с метастатическим раком простаты следует проходить герминальное тестирование.

• Родственники носителей наследственных генетических изменений также должны проходить обследование.

2. Когда применять соматические генетические тесты?

• Когда планируется лечение, ориентированное на биомаркеры, то есть таргетные препараты.

• Особенно при прогрессировании рекомендуется повторное тестирование.

3. Выбор биопсии:

• Для начальных тестов подходит ткань, ранее полученная при биопсии или операции.

• Циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA) — неинвазивная альтернатива, но при низкой опухолевой нагрузке можно предпочесть свежую биопсию метастаза.

4. Ингибиторы PARP и генетические изменения:

• При мутациях BRCA1/2 рекомендуются ингибиторы PARP, например олапариб и талазопариб.

5. Прогностические биомаркеры:

• Генетические находки, имеющие только прогностическое значение — предсказывающие течение, — не должны определять решение о лечении.

7. Общение пациента с медицинской командой

При герминальном тестировании пациентам следует объяснять:

• Цель и возможные результаты: положительный, отрицательный или неинформативный.

• Влияние генетической информации на семейный риск рака.

• Включение родственников в программы скрининга в зависимости от результата.

8. Применение при нескольких хронических заболеваниях

При множественных хронических заболеваниях для соматического тестирования можно предпочесть ctDNA, поскольку биопсии метастазов более инвазивны и могут создавать риск для безопасности.

9. Стоимость и стратегии внедрения

Типы генетических тестов и диапазоны стоимости:

• Панели целевых генов: 250 - 3000 USD.

• Полноэкзомное секвенирование (WES): 1000 - 3000 USD.

• Полногеномное секвенирование (WGS): 3000 - 5000 USD.

Ожидается, что цены со временем снизятся. При этом для уменьшения финансовой нагрузки следует предоставлять финансовое консультирование.

10. Трудности внедрения и будущие исследования

• Увеличение этнического и генетического разнообразия клинических исследований.

• Изучение новых биомаркеров для раннего выявления устойчивости, таких как минимальная остаточная болезнь (МОБ) и отслеживание доли ctDNA.

11. Выводы и клиническое применение

Рекомендации подчеркивают значение геномных тестов при метастатическом раке простаты. Клиническим командам важно уметь интерпретировать результаты и направлять пациентов на генетическое консультирование. Выявление подходящих для лечения биомаркеров и равный доступ для всех особенно важны для персонализированной медицины.