چرا در سرطان پروستات مرحله چهارم، آزمایش ژنتیک لازم است؟

سرطان پروستات از شایع‌ترین سرطان‌های مردان است و در مرحله پیشرفته، گزینه‌های درمان پیچیده می‌شوند. انجمن سرطان‌شناسی بالینی آمریکا (ASCO)، برای بهینه‌سازی استفاده از آزمایش رده زایا (ارثی) و آزمایش ژنومی پیکری (ویژه تومور) در درمان سرطان پروستات متاستاتیک، راهنمای جامعی منتشر کرده است.

پیش از مرور مفصل راهنمای مهم منتشرشده در 9 ژانویه 2025 در مجله JCO ، ابتدا کوتاه توضیح می‌دهیم آزمایش ژنتیک رده زایا و آزمایش ژنومی پیکری چه هستند:

آزمایش ژنتیک رده زایا چیست؟

تعریف: آزمایش ژنتیک رده زایا یا ارثی، تغییرات ژنتیکی به‌ارث‌رسیده از والدین را که در همه سلول‌های بدن فرد وجود دارند شناسایی می‌کند.

چگونه انجام می‌شود؟

• نمونه‌گیری: از خون، بزاق یا نمونه سلول داخل گونه استفاده می‌شود.

• تحلیل: ماده ژنتیکی تحلیل می‌شود تا جهش ارثی، مانند BRCA1/2، پیدا شود. اکنون بیشتر از آزمایش هدفمند NSG (توالی‌یابی نسل جدید) استفاده می‌شود.

هدف: یافتن نشانگان استعداد ارثی سرطان، به توسعه راهبرد غربالگری و پیشگیری برای خانواده کمک می‌کند. همچنین مشخص است بیمار دارای جهش ارثی ممکن است به داروهای نسل جدید مانند مهارکننده PARP پاسخ بهتری بدهد. پس این آزمایش‌ها هم برای محاسبه خطر فردی و خانوادگی و هم برای انتخاب درمان مهم‌اند.

آزمایش ژنومی پیکری چیست؟

تعریف: این آزمایش تغییرات ژنتیکی را که فقط در سلول تومور رخ داده‌اند شناسایی می‌کند. این تغییرات به‌مرور ایجاد می‌شوند و ارثی نیستند.

چگونه انجام می‌شود؟

• نمونه‌گیری: از بافت تومور یا نمونه‌برداری، یا DNA توموری در گردش (ctDNA) حاصل از نمونه خون استفاده می‌شود.

• تحلیل: تغییرات مشخص تومور، مانند جهش ژنتیکی، تغییر تعداد نسخه و همجوشی ژن، بررسی می‌شوند.

هدف: با تعیین تغییر ژنتیکی ویژه تومور، کاربرد درمان هوشمند هدفمند را راهنمایی می‌کند.

تفاوت آزمایش ژنومی رده زایا و پیکری

• منشأ: آزمایش رده زایا همه سلول‌های بدن و آزمایش پیکری فقط سلول تومور را هدف می‌گیرد.

• ویژگی وراثت: جهش رده زایا می‌تواند ارثی باشد؛ جهش پیکری فقط هنگام بیماری ایجاد می‌شود و ارثی نیست.

کاربرد آزمایش ژنومی در سرطان پروستات متاستاتیک

1. هدف و مخاطبان راهنمای ASCO

هدف: ارزیابی سود آزمایش ژنومی رده زایا و پیکری در سرطان پروستات متاستاتیک و ارائه توصیه درباره روش‌هایی که باید اجرا شوند.

مخاطبان: متخصصان سرطان، اورولوژی، مشاوران ژنتیک، آسیب‌شناسان، پرستاران، بیماران و خانواده‌ها.

2. چرا آزمایش ژنومی؟

آزمایش رده زایا و پیکری با شناسایی تغییرات هدایت‌کننده درمان، به راهبرد فردی کمک می‌کنند. به‌ویژه جهش ژن‌هایی مانند BRCA1 و BRCA2 ممکن است ظرفیت پاسخ به درمان‌های مشخص را تعیین کند.

ژن‌های مهم دیگر در سرطان پروستات

علاوه بر BRCA1 و BRCA2، ژن‌های مهم دیگر مرتبط با سرطان پروستات عبارت‌اند از:

• ATM: ژن ترمیم آسیب DNA است؛ جهش آن در پیشرفت سرطان پروستات مهم است و ظرفیت پاسخ به مهارکننده PARP دارد.

• CHEK2: جهش این ژن تنظیم‌کننده کنترل چرخه سلولی با خطر سرطان ارثی ارتباط دارد.

• PALB2: همراه BRCA2 به ترمیم DNA کمک می‌کند. جهش آن با سرطان پروستات پرخطر مرتبط شناخته شده است.

• TP53: جهش TP53 که ژن سرکوبگر تومور است، با روند نامطلوب بیماری ارتباط دارد.

• PTEN: ازدست‌رفتن این ژن کنترل‌کننده رشد سلول، به ایجاد تومور تهاجمی کمک می‌کند.

• MSH2, MSH6, MLH1 و PMS2: جهش ژن‌های ترمیم عدم تطابق (MMR)، ممکن است ناپایداری ریزماهواره‌ای و حساسیت به ایمنی‌درمانی ایجاد کند.

• HOXB13: با سرطان پروستات ارثی ارتباط دارد و ممکن است خطر تشخیص در سن پایین را بیشتر کند.

• SPOP: با پیامد بالینی بهتر مرتبط است، اما برای درمان هدفمند استفاده نمی‌شود.

3. اهمیت HRD (نقص نوترکیبی همولوگ) 

تعریف: نقص نوترکیبی همولوگ (HRD)، اختلالی در سازوکار ترمیم DNA سلول است. سبب ترمیم ناکافی شکست دو رشته DNA و ناپایداری ژنتیکی می‌شود. HRD سلول سرطانی را به درمانی مانند مهارکننده PARP حساس‌تر می‌کند.

ژن‌های مرتبط با HRD: ژن‌های HRD در ترمیم DNA نقش مهمی دارند. جهش آن‌ها نمایه HRD مثبت ایجاد می‌کند. ژن‌های مهم عبارت‌اند از:

• BRCA1 و BRCA2: ژن‌های کلیدی ترمیم DNA.

• ATM: پاسخ سلولی به آسیب DNA را آغاز می‌کند.

• PALB2: با تعامل با BRCA2، ترمیم DNA را انجام می‌دهد.

• RAD51C و RAD51D: هنگام ترمیم DNA در نوترکیبی همولوگ شرکت می‌کنند.

• CHEK2: چرخه سلولی را کنترل و به آسیب DNA پاسخ می‌دهد.

• FANCA, FANCD2: از راه مسیر کم‌خونی فانکونی در ترمیم DNA نقش دارند.

اهمیت بالینی HRD

• پاسخ به درمان: تومور HRD مثبت به مهارکننده PARP، مانند اولاپاریب و تالازوپاریب، پاسخ بهتری می‌دهد.

• ارزش پیش‌آگهی: جهش ژن HRD با روند نامطلوب مرتبط است، اما درمان هدفمند می‌تواند آن را به وضعیت مطلوب تبدیل کند.

• درمان ترکیبی: در بیماران HRD مثبت، ترکیب ایمنی‌درمانی و شیمی‌درمانی در حال آزمایش است.

4. انواع آزمایش ژنومی و کاربردها

• آزمایش ژنتیک رده زایا: خطر سرطان ارثی ارزیابی می‌شود و می‌توان برای اعضای خانواده غربالگری توصیه کرد.

• آزمایش ژنتیک پیکری: تغییر ژنتیکی بافت تومور بررسی و گزینه درمان هدفمند تعیین می‌شود.

5. زمان آزمایش و انتخاب نمونه

• زمان: هنگام تشخیص یا وقتی تغییر برنامه درمان لازم است.

• نمونه: بافت تومور از نمونه‌برداری اولیه یا متاستاز، یا خون برای DNA توموری در گردش.

6. توصیه‌ها و هدایت بالینی

1. چه کسانی باید آزمایش ژنتیک رده زایا بدهند؟

• همه بیماران سرطان پروستات متاستاتیک باید آزمایش ژنتیک رده زایا بدهند.

• خانواده افراد دارای تغییر ژنتیکی ارثی نیز باید غربالگری شوند.

2. آزمایش پیکری چه زمانی انجام شود؟

• در بیمارانی که درمان مبتنی بر نشانگر زیستی یا داروی هدفمند برایشان برنامه‌ریزی شده است.

• به‌ویژه در پیشرفت بیماری، آزمایش مجدد توصیه می‌شود.

3. انتخاب نمونه‌برداری:

• بافت تومورِ قبلاً گرفته‌شده با نمونه‌برداری یا عمل، برای آزمون اولیه مناسب است.

• DNA توموری در گردش (ctDNA) گزینه غیرتهاجمی است؛ اما در بار کم تومور، نمونه تازه متاستاز ممکن است ترجیح داده شود.

4. مهارکننده PARP و تغییرات ژنتیکی:

• برای بیمار دارای جهش BRCA1/2، مهارکننده PARP مانند اولاپاریب و تالازوپاریب توصیه می‌شود.

5. نشانگرهای پیش‌آگهی:

• یافته ژنتیکی که فقط ارزش پیش‌آگهی، یعنی پیش‌بینی روند بیماری، دارد نباید تصمیم درمانی را تعیین کند.

7. ارتباط بیمار و تیم بالینی

هنگام آزمایش رده زایا، باید این اطلاعات به بیمار داده شود:

• هدف آزمایش و نتایج ممکن، مانند مثبت، منفی یا نتیجه بدون اطلاعات کافی.

• اثر اطلاعات ژنتیکی بر خطر سرطان خانوادگی.

• ورود اعضای خانواده به برنامه غربالگری بر اساس نتیجه آزمایش ژنتیک.

8. کاربرد در بیمار دارای چند بیماری مزمن

در بیمار دارای چند بیماری مزمن، برای آزمایش پیکری ممکن است ctDNA ترجیح داده شود؛ چون نمونه‌برداری متاستاز تهاجمی‌تر است و خطر ایمنی ایجاد می‌کند.

9. هزینه و راهبرد اجرا

انواع آزمایش ژنتیک و بازه هزینه:

• پنل ژنی هدفمند: 250 - 3000 USD.

• توالی‌یابی کل اگزوم (WES): 1000 - 3000 USD.

• توالی‌یابی کل ژنوم (WGS): 3000 - 5000 USD.

انتظار می‌رود هزینه این آزمایش‌ها به‌مرور کم شود. بااین‌حال، برای کاهش بار هزینه باید مشاوره مالی ارائه شود.

10. چالش اجرا و پژوهش آینده

• افزایش تنوع قومی و ژنتیکی در کارآزمایی‌ها.

• پژوهش نشانگرهای تازه برای شناسایی زودهنگام مقاومت، مانند بیماری باقیمانده حداقل (MRH) و پایش سهم ctDNA.

11. نتیجه و کاربرد بالینی

این توصیه‌ها اهمیت آزمایش ژنومی در سرطان پروستات متاستاتیک را برجسته می‌کنند. مهم است تیم بالینی بتواند نتیجه را تفسیر و بیمار را به مشاوره ژنتیک ارجاع دهد. به‌ویژه تعیین نشانگر مناسب درمان و دسترسی برابر همه بیماران، در پزشکی فردمحور حیاتی است.