De ce sunt necesare testele genetice în cancerul de prostată în stadiul al patrulea?

Cancerul de prostată este unul dintre cele mai frecvente cancere la bărbați, iar opțiunile de tratament pot deveni complexe când ajunge într-un stadiu avansat. Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) a publicat un ghid cuprinzător pentru optimizarea utilizării, în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic, a testelor germinale (ereditare) și genomice somatice (specifice tumorii) .

La 9 ianuarie 2025, JCO a publicat acest ghid important. Înainte de a-i prezenta un rezumat detaliat, să vedem pe scurt ce sunt testarea genetică germinală și testarea genomică somatică:

Ce este testarea genetică germinală?

Definiție: Testarea genetică germinală (ereditară) se efectuează pentru identificarea modificărilor genetice prezente în toate celulele organismului unei persoane și moștenite de la părinți.

Cum se efectuează?

• Recoltarea probei: Se efectuează pe o probă de sânge, salivă sau celule recoltate de pe interiorul obrazului.

• Analiză: Materialul genetic este analizat pentru identificarea mutațiilor ereditare (de exemplu, mutații BRCA1/2). În prezent, în acest scop se utilizează în principal testul NSG (secvențiere de nouă generație) țintit .

Scop: Identificarea sindroamelor ereditare de predispoziție la cancer ajută la dezvoltarea strategiilor de screening și prevenire pentru membrii familiei. Se știe, de asemenea, că pacienții cu mutații ereditare răspund mai bine la medicamente de nouă generație precum inhibitorii PARP . Prin urmare, aceste teste sunt importante atât pentru evaluarea riscurilor individuale și familiale, cât și pentru alegerea tratamentului.

Ce este testarea genomică somatică?

Definiție: Testarea genomică somatică se efectuează pentru identificarea modificărilor genetice apărute numai în celulele tumorale. Aceste modificări se acumulează în timp și nu sunt ereditare.

Cum se efectuează?

• Recoltarea probei: Se utilizează țesut tumoral (biopsie) sau ADN tumoral circulant (ctDNA) obținut dintr-o probă de sânge.

• Analiză: Sunt investigate modificări specifice ale tumorii, precum mutații genetice, modificări ale numărului de copii și fuziuni genice.

Scop: Ghidează utilizarea terapiilor țintite prin identificarea modificărilor genetice specifice tumorii.

Diferențele dintre testarea genomică germinală și cea somatică

• Sursă: Testele germinale vizează toate celulele organismului, în timp ce testele somatice vizează numai celulele tumorale.

• Caracter ereditar: Mutațiile germinale pot fi ereditare, în timp ce mutațiile somatice apar numai în cursul bolii și nu sunt ereditare.

Utilizarea testelor genomice în cancerul de prostată metastatic

1. Scopul și publicul-țintă ale ghidului ASCO

Scop: Evaluarea utilității testării genomice germinale și somatice la pacienții cu cancer de prostată metastatic și formularea unor recomandări privind metodele care trebuie utilizate.

Public-țintă: Oncologi, urologi, consilieri genetici, anatomopatologi, asistenți medicali, pacienți și apropiații acestora.

2. De ce teste genomice?

Testele germinale și somatice ajută la elaborarea unor strategii terapeutice personalizate prin identificarea modificărilor genetice care orientează tratamentul. În special, BRCA1 și BRCA2 sunt gene în care mutațiile pot determina potențialul de răspuns la anumite opțiuni terapeutice.

Alte gene importante în cancerul de prostată

Pe lângă mutațiile BRCA1 și BRCA2, alte gene importante asociate cancerului de prostată sunt:

• ATM: Este o genă care repară leziunile ADN; mutațiile sale au un rol important în progresia cancerului de prostată și prezintă potențial de răspuns la inhibitorii PARP.

• CHEK2: Mutațiile acestei gene, care reglează controlul ciclului celular, sunt asociate cu riscul de cancer ereditar.

• PALB2: Contribuie la repararea ADN-ului împreună cu BRCA2. Mutațiile sale au fost asociate cu cancere de prostată cu risc înalt.

• TP53: Mutațiile TP53, o genă supresoare tumorală, sunt asociate cu o evoluție nefavorabilă a bolii.

• PTEN: Pierderea acestei gene, care controlează creșterea celulară, contribuie la dezvoltarea tumorilor agresive.

• MSH2, MSH6, MLH1 și PMS2: Mutațiile genelor MMR (repararea erorilor de împerechere) pot determina instabilitate microsatelitară și sensibilitate la imunoterapii.

• HOXB13: Este o genă asociată cancerului de prostată ereditar și poate crește riscul de diagnostic la o vârstă tânără.

• SPOP: A fost asociată cu rezultate clinice mai bune, dar nu este utilizată pentru terapia țintită.

3. Importanța HRD (deficit de recombinare omoloagă) 

Definiție: Deficitul de recombinare omoloagă (HRD) este un defect al mecanismului de reparare a ADN-ului celular. Acesta împiedică repararea eficientă a rupturilor dublu catenare ale ADN-ului și determină instabilitate genetică. HRD face celulele canceroase mai sensibile la tratamente precum inhibitorii PARP.

Gene asociate HRD: Genele HRD includ gene cu un rol important în repararea ADN-ului. Mutațiile acestora generează un profil HRD-pozitiv. Genele HRD importante sunt:

• BRCA1 și BRCA2: Sunt gene esențiale pentru repararea ADN-ului.

• ATM: Inițiază mecanismul de răspuns la leziunile ADN-ului celular.

• PALB2: Interacționează cu BRCA2, asigurând repararea ADN-ului.

• RAD51C și RAD51D: Participă la mecanismul de recombinare omoloagă în timpul reparării ADN-ului.

• CHEK2: Reglează controlul ciclului celular și răspunde la leziunile ADN-ului.

• FANCA, FANCD2: Participă la repararea ADN-ului prin căile anemiei Fanconi.

Importanța clinică a HRD

• Răspuns la tratament: Tumorile HRD-pozitive răspund mai bine la medicamente precum inhibitorii PARP (de exemplu, olaparib, talazoparib).

• Valoare prognostică: Mutațiile genelor HRD au fost asociate cu o evoluție nefavorabilă a bolii, însă terapia țintită poate transforma favorabil această situație.

• Tratamente combinate: La pacienții HRD-pozitivi sunt testate asocieri de imunoterapii și chimioterapie.

4. Tipuri de teste genomice și utilizările lor

• Teste genetice germinale: Se evaluează riscul de cancer ereditar și pot fi oferite recomandări de screening membrilor familiei.

• Teste genetice somatice: Sunt analizate modificările genetice din țesutul tumoral și sunt identificate opțiunile de terapie țintită.

5. Momentul testării și alegerea materialului

• Moment: La diagnostic sau când este necesară modificarea planului terapeutic.

• Material: Țesut tumoral (biopsie primară sau metastatică) sau probă de sânge (ADN tumoral circulant).

6. Recomandări și orientări clinice

1. Cine ar trebui să efectueze teste genetice germinale?

• Toți pacienții cu cancer de prostată metastatic ar trebui să efectueze teste genetice germinale.

• Membrii familiei persoanelor care prezintă modificări genetice ereditare ar trebui, de asemenea, supuși screeningului.

2. Când ar trebui efectuate testele genetice somatice?

• Ar trebui efectuate la pacienții pentru care se planifică tratament ghidat de biomarkeri (medicamente țintite).

• Se recomandă repetarea testării în special la pacienții cu progresie.

3. Alegerea biopsiei:

• Țesuturile tumorale recoltate anterior prin biopsie sau operație sunt adecvate pentru testele inițiale.

• ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) oferă o alternativă neinvazivă; totuși, în cazul unei mase tumorale reduse poate fi preferată o biopsie metastatică nouă.

4. Inhibitorii PARP și modificările genetice:

• Pentru pacienții cu mutații BRCA1/2 sunt recomandați inhibitori PARP precum olaparib și talazoparib.

5. Biomarkeri prognostici:

• Rezultatele genetice cu valoare exclusiv prognostică (predictivă pentru evoluția bolii) nu ar trebui să determine decizia terapeutică.

7. Comunicarea cu pacientul și în context clinic

În cadrul testării germinale, pacienții trebuie să primească următoarele informații:

• Scopul testului și posibilele rezultate (de exemplu, rezultat pozitiv/negativ/neinformativ).

• Implicațiile informației genetice asupra riscului de cancer în familie.

• Includerea membrilor familiei în programe de screening în funcție de rezultatul testului genetic.

8. Aplicarea la pacienții cu multiple boli cronice

La pacienții cu multiple boli cronice, ctDNA poate fi preferat pentru testarea somatică, deoarece biopsiile metastatice sunt mai invazive și pot prezenta riscuri pentru siguranță.

9. Costuri și strategii de implementare

Tipuri de teste genetice și intervale de cost:

• Panouri de gene țintite: 250 - 3000 USD.

• Secvențierea întregului exom (WES): 1000 - 3000 USD.

• Secvențierea întregului genom (WGS): 3000 - 5000 USD.

Se așteaptă ca prețurile acestor teste să scadă în timp. Totuși, trebuie oferite servicii de consiliere financiară pentru reducerea poverii costurilor.

10. Dificultăți de implementare și cercetări viitoare

• Creșterea diversității etnice și genetice în studiile clinice.

• Pentru depistarea precoce a dezvoltării rezistenței la tratament, cercetarea bolii reziduale minime (BRM) și a altor biomarkeri noi, precum monitorizarea fracției ctDNA.

11. Concluzie și aplicare clinică

Aceste recomandări subliniază importanța testelor genomice în tratamentul cancerului de prostată metastatic. Este important ca echipele clinice să poată interpreta rezultatele testelor și să îndrume pacienții către servicii de consiliere genetică. În special, identificarea biomarkerilor relevanți pentru tratament și asigurarea accesului egal pentru toți pacienții sunt esențiale în abordările medicinei personalizate.