Wie wurden die ersten zugelassenen Medikamente entwickelt? Frühe klinische Studien

Klinische Studien sind unverzichtbar für moderne Medizin und erscheinen deshalb als deren Erfindung. Doch schon vor 400 Jahren vermittelten sie zwischen Staat, Arzneimittelmarkt und Verbrauchern. Ihre Rolle bei Vermarktung und Zulassung sowie staatlicher Regulierung reicht überraschenderweise bis ins 16. Jahrhundert zurück.

Die meisten frühneuzeitlichen Apothekenmedikamente Europas wurden nicht streng geprüft. Außerhalb verkaufte unlizenzierte Mittel von Heilern, die manche als Scharlatane bezeichneten und die manchmal für einzelne Mittel amtliche Genehmigung erhielten, verlangten noch strengere Kontrolle. Bereits in den 1500er-Jahren besaßen Spanien und Italien etablierte Verfahren für besondere Heilmittelzulassungen. Anderswo dauerten amtliche Regelungen länger, sodass klinische Versuche ein wichtiges Instrument für staatliche Unterstützung wurden.

1580 reiste beispielsweise der Bergmann Andreas Berthold, gestorben 1610, durch Deutschland, um Silesian terra sigillata als Wundermittel und Gegengift vorzustellen. Es wurde aus besonderem Lehm von den Hügeln um Striga, heute Strzegom in Polen, zu kleinen Tabletten verarbeitet. Wie viele Gegengifte wurde es als Allheilmittel gegen sämtliche Gifte und Krankheiten einschließlich Pest vermarktet. Obwohl der Stadtarzt Johannes Montanus (1531–1604) als Entdecker galt, wurde Berthold Hauptverkäufer und öffentlicher Sprecher. Statt bloßer Wirksamkeitsbehauptungen lud er Behörden zum eigenen Prüfen ein.

Ärzte, Fürsten und Stadtobere führten drei wichtige Versuche mit vergifteten Versuchswesen durch. Der Bürgermeister von Jülich gab einem Hund hochdosiertes Gift mit Gegengift, einem anderen nur Gift. Der erste überlebte, der zweite starb. Landgraf Wilhelm IV. von Hessen-Kassel (1532–1592) ließ das Mittel an acht Hunden mit 4 verschiedenen Giften testen.

Nur die Hälfte erhielt Gegengift, und alle diese Hunde überlebten. Die andere Hälfte starb unter großen Qualen, außer einem Hund, dem der mitleidige Fürst die halbe Gegengiftdosis gab und der genas. Danach ließ Fürst Wolfgang II. von Hohenlohe (1546–1610) prüfen, ob das Mittel bei Menschen ebenso wirke. 1581 ordnete er einen Versuch mit Silesian terra sigillata an einem verurteilten Gefangenen an. Dieser überlebte und lieferte weitere Wirksamkeitsbelege.

Die Verantwortlichen der drei Versuche gaben Berthold unterschriebene, gesiegelte amtliche Wirksamkeitsbestätigungen. Er nahm sie in sein Buch über die Vorzüge des Mittels auf, das 1587 ins Englische übersetzt wurde.

Obwohl keine eigentlichen Lizenzen, steigerten die Empfehlungen angesehener Politiker den Ruf Bertholds und des bereits von Nürnberg bis London verkauften Mittels. Ende der 1580er-Jahre erteilte Kaiser Rudolf II. jedoch Striga eine exklusive Verkaufslizenz. Berthold verlor Vermarktungsrechte, und Montanus untergrub in Veröffentlichungen seine Glaubwürdigkeit. Anders als beabsichtigt förderten die Versuche somit einen Monopol- Markt.

Gegengiftversuche veranschaulichen den wachsenden Wunsch nach Regulierung von Wissen und Arzneimittelmärkten. Ende der 1600er-Jahre vergaben die französischen Bourbonen regelmäßig Monopolprivilegien an Erfinder neuer Mittel. Bewerber legten königlichen Leibärzten oder anderen Hofangehörigen geheime Heilmittel und manchmal klinische Belege vor. Bei Erfolg erhielten sie königliche Patentbriefe oder Beförderungsurkunden, die landesweite rechtliche Monopole und erhebliche Strafen für Fälscher gewährten. Gute Beziehungen in Versailles waren zur Durchsetzung meist entscheidend.

Ähnlich heutigen Sorgen über Verflechtungen politischer Eliten und Pharmaindustrie fühlte der Hofarzt Claude Jean-Baptiste Dodart (1664–1730) Druck, bevorzugte Mittel Mächtiger zu privilegieren. 1728 teilte er die Bewertung neuer Medikamente mit einem Ausschuss aus Ärzten, Chirurgen und Apothekern. Dieser sollte echte Neuheiten und als geheim verkleidete, bereits gemeinfreie Pharmakopöemittel erkennen, die Nachahmerpräparate des 18. Jahrhunderts. Die Reform hielt nicht lange: Sein Nachfolger Jean-Baptiste Sénac (1693–1770) soll gegen Bezahlung ohne Beachtung der Kommissionsmeinung zugelassen haben.

Solche Tests zur Begründung von Monopolen waren manchmal eng mit Militärversorgung verbunden. Behörden erkannten, dass Fleckfieber, Typhus, Malaria und Dysenterie mehr Soldaten und Seeleute töteten als Kampfhandlungen. Sie benötigten deshalb Vertragspartner zur Versorgung mit wichtigen Medikamenten.

Im Frankreich des 17. Jahrhunderts war das bekannteste für Monopol und Militär getestete Mittel das Dysenteriemedikament des deutschgeborenen Adrien Helvétius (1662–1727). Grundlage waren brasilianische Ipecacuanha-Wurzeln. Seine geheime Zubereitung verringerte die stark brechreizerzeugenden Eigenschaften, sodass das Mittel den Verdauungstrakt erreichte und dort seine spezifische Wirkung entfaltete. Zur Wirksamkeitssicherung ließ der Marinesekretär Ludwigs XIV. es unter Aufsicht zweier Hofpraktiker in Pariser Krankenhäusern testen. Diese kooperierten jedoch ungern mit ehrgeizigen Medizinunternehmern. Als Helvétius vier Männer aus dem Hôtel-Dieu auf sein Privatgrundstück bringen wollte, um Versuch und Isolierung besser zu kontrollieren, widersetzten sich religiöse Leitung und Pflegekräfte. Er wandte sich an königliche Vorgesetzte, die Gehorsam gegenüber königlichen Befehlen und Erfüllung seiner Wünsche anordneten. Der Versuch gelang, und 1688 erhielt er das Herstellungs- und Verkaufsmonopol. Auch die britischen Marineversuche gegen Skorbut im 18. Jahrhundert wurden militärisch angeregt.

Die Forschung zeigt, dass erfolgreiche Tier- und Menschenversuche unter hofnaher Leitung zwischen 1500-1800 wichtige Belege für Monopolvergabe waren. In frühneuzeitlichen Städten mit weitreichenden Patronage- und Machtstrukturen bleiben die Antrags- und Prüfverfahren jedoch unklar.

Die heutigen geistigen Eigentumsrechte im Arzneimittelmarkt begannen mit seit 1790 fortbestehenden Patenten. Davor galten Verkaufsmonopole als königliche Gaben statt als Unternehmerrecht. Gegen Ende der Aufklärung betrachteten liberale Ideen die Verwertung von Erfindungen zunehmend als Recht statt Privileg. Dies verlangte Veröffentlichung des Wissens, zeitlich begrenzte Monopole und staatliche Patentämter. Schon die ältere absolutistische Form geistigen Eigentums hatte jedoch Arzneimittelversuche für staatlich genehmigte Monopole mobilisiert.