Как разрабатывали первые лицензированные лекарства? Ранние клинические исследования

Клинические исследования — неотъемлемая часть современной медицины, поэтому мы склонны считать их продуктом нашей эпохи. Но исследования 400 лет назад уже посредничали в регулировании отношений государства, лекарственного рынка и потребителей. Многих удивит, что использование исследований при продаже и лицензировании лекарств и государственное регулирование этих процессов восходит к 16. веку.

В раннее Новое время большинство аптечных лекарств Европы не проходило строгих испытаний. Но нелицензированные средства вне аптек от целителей, которых некоторые называли шарлатанами, требовали ещё более тщательного изучения; иногда эти люди получали официальное разрешение продавать конкретный препарат. К 1500-м в Испании и Италии существовали устоявшиеся процедуры получения специальных лицензий целителями. В других областях официальные правила складывались дольше, и клинические испытания стали важным способом добиться государственной поддержки.

Например, в 1580 горняк Andreas Berthold (ум. 1610) объехал Германию, рекламируя чудо-лекарство и противоядие Silesian terra sigillata. Его делали из особой глины холмов Striga (ныне Strzegom, Польша) в виде маленьких таблеток. Как многие противоядия, продавали как «панацею» против любого яда и нескольких болезней, включая чуму. Хотя открытие приписывали городскому врачу Johannes Montanus (1531–1604), Berthold стал главным продавцом и публичным представителем. Вместо одних заявлений он приглашал власти самим испытать эффективность.

Врачи, князья и городские руководители провели три важных испытания с отравленными испытуемыми. Бургомистр Jülich в Германии дал одной собаке большую дозу яда с противоядием, другой только яд. Первая выжила, вторая умерла. Князь Hesse-Kassel Wilhelm IV (1532–1592) приказал врачам испытать средство Berthold на восьми собаках и 4 ядах.

Лишь половина собак получила противоядие, и все выжили. Другая половина умерла в мучениях, кроме собаки, которую князь пожалел и вылечил половиной дозы. После громкого успеха князь Hohenlohe Wolfgang II (1546–1610) велел в 1581 испытать Silesian terra sigillata на осуждённом, чтобы проверить, действует ли оно на людей столь же хорошо, как на животных. Заключённый выжил, добавив доказательств эффективности.

Руководители трёх испытаний дали Berthold подписанные и заверенные официальные рекомендации. Он включил письма в книгу о достоинствах средства, переведённую на английский в 1587.

Хотя лицензией они не являлись, одобрения уважаемых политиков повысили репутацию Berthold и Silesian terra sigillata, уже продававшегося в аптеках от Nuremberg до Лондона. Но в конце 1580-х после специальной лицензии императора Rudolf II городу Striga Berthold потерял право продажи, а Montanus в публикациях подорвал его репутацию. Не так, как он хотел, исследования способствовали созданию монопольного рынка.

Испытания противоядий — яркие примеры растущего стремления регулировать медицинские знания и рынок. В конце 1600-х французские Bourbon регулярно давали изобретателям лекарственных компонентов монополии. Кандидаты представляли «тайные средства» личному врачу короля или придворным, иногда с клиническими доказательствами. При успехе получали королевские «патентные письма» или «грамоты», обеспечивавшие законную монополию по королевству и серьёзные наказания подделывателям. Хорошие связи в Versailles обычно были важны для её укрепления.

Параллельно нынешним опасениям о сговоре политической элиты и фарминдустрии королевский врач Claude Jean-Baptiste Dodart (1664–1730) чувствовал давление влиятельных чиновников и семьи короля ради привилегий их медицинским фаворитам. В 1728 он разделил оценку новых лекарств с комитетом врачей, хирургов и аптекарей. Нужно было определить настоящую новизну и выявлять замаскированные средства, уже находившиеся в фармакопеях в «общественном достоянии» (аналоги 18. века). Реформы продлились недолго: считалось, что преемник, королевский врач Jean-Baptiste Sénac (1693–1770), одобрял средства за деньги, игнорируя комитет.

Испытания для обоснования монопольных привилегий иногда были тесно связаны с военным снабжением. Власти понимали, что сыпной и брюшной тиф, малярия, дизентерия уносят больше солдат и моряков, чем бои, и нуждались в поставщиках критически важных лекарств.

Самое известное средство, испытанное во Франции 17. века для монополии и военного использования, — препарат от дизентерии немецкого врача Adrien Helvétius (1662–1727). Основа — бразильские корни ipecacuanha (ipecac). Тайная подготовка ослабляла сильное рвотное действие сырья, позволяя достичь кишечника и оказать «специфическое действие». Для гарантии эффективности морской секретарь Louis XIV приказал испытать препарат в парижских больницах под надзором двух придворных практиков. Но больницы не желали сотрудничать с амбициозными предпринимателями. Когда Helvétius попытался вывезти четырёх мужчин из Hôtel-Dieu в своё имение для контроля и изоляции, религиозный руководитель и медсёстры воспротивились. Не теряя времени, он обратился к королевским покровителям, и те приказали больнице подчиниться королю и его желаниям. Исследование завершилось успешно, и в 1688 он получил законную монополию производства и продажи. Испытания лекарств от цинги в британском флоте 18. века тоже стимулировались военными.

Исследование показало: успешные испытания на животных и людях под руководством близких ко двору практиков были важным доказательством для выдававших лекарственные монополии властей в 1500-1800. Но процедуры заявок и испытаний раннемодерных городов, управляемых широким покровительством и властью, остаются неясными.

Современные права интеллектуальной собственности на лекарственном рынке начались с патентов с 1790. Прежде разрешающую продажу монополию давали как дар королевской семьи, а не право предпринимателя. К концу Просвещения новые либеральные идеи считали возможность предпринимателя получать прибыль от изобретений правом, а не привилегией. Они требовали раскрытия знаний, ограничения срока монополий и управления государственными патентными ведомствами. Но более старая абсолютистская форма интеллектуальной собственности уже мобилизовала лекарственные исследования относительно одобренных государством монополий.