İlk lisenziyalı dərmanlar necə hazırlanıb? Erkən klinik tədqiqatlar

Klinik tədqiqatlar müasir tibbin ayrılmaz hissəsi olduğundan onları yaşadığımız müasir dövrün məhsulu saymağa meyilliyik. Lakin 400 il əvvəlki klinik tədqiqatlar dövlət, dərman bazarı və istehlakçılar arasındakı münasibətləri tənzimləməkdə mühüm vasitəçi olub. Dərman marketinqi və lisenziyalaşdırılmasında klinik tədqiqat istifadəsinin, bu proseslərin hökumət iştirakı ilə tənzimlənməsinin 16-cı əsrə uzandığını eşitmək çoxlarını təəccübləndirər.

Erkən yeni dövrdə Avropa apteklərində satılan dərmanların çoxu ciddi sınaqlardan keçmirdi. Lakin aptek xaricində bəzilərinin şarlatan adlandırdığı təbiblər tərəfindən - bəzən müəyyən dərmanı satmağa rəsmi icazə alırdılar - satılan lisenziyasız dərmanlar daha ciddi araşdırma tələb edirdi. 1500-cü illərədək İspaniya və İtaliyada təbiblərin xüsusi dərman lisenziyası almaq üçün keçməli olduğu köklü proseslər var idi. Digər bölgələrdə rəsmi tətbiqləri müəyyənləşdirmək daha uzun sürdüyündən hökumət dəstəyi almaq üçün klinik tədqiqatlar mühüm vasitə oldu.

Məsələn, 1580-ci ildə Andreas Berthold (ö. 1610) adlı mədənçi möcüzəvi dərman və antidot olan Silesian terra sigillata-nı tanıtmaq üçün bütün Almaniyanı gəzdi. Dərman Striga şəhərinin (indiki Strzegom, Polşa) təpələrindən çıxan xüsusi gildən hazırlanıb kiçik həb formasına salınırdı. Bir çox antidot kimi o da hər cür zəhər və vəba daxil bir neçə xəstəliyə təsirli “hər dərdin dərmanı” kimi satılırdı. Dərmanı kəşf edənin Striga şəhər həkimi Johannes Montanus (1531–1604) olduğu iddia edilsə də, Berthold əsas satıcı və ictimai nümayəndə oldu. Yalnız təsir iddiası əvəzinə Berthold səlahiyyətliləri dərmanı özlərinin sınamasına dəvət etdi.

Həkimlər, şahzadələr və şəhər rəhbərləri zəhərlənmiş sınaq subyektləri ilə üç mühüm tədqiqat apardılar. Almaniyada Jülich bələdiyyə sədri bir itə yüksək dozalı zəhərlə antidot, digərinə yalnız zəhər verdiyi kiçik sınaq etdi. Birinci it yaşadı, ikinci öldü. Hesse-Kassel şahzadəsi Wilhelm IV (1532–1592) həkimlərinə səkkiz it və 4 fərqli zəhərlə Bertholdun dərmanını sınamağı əmr etdi.

İtlərin yalnız yarısı antidot aldı və hamısı sağ qaldı. Digər yarı - şahzadənin yazığı gəlib yarım doza antidot verdikdən sonra sağalan it xaric - böyük əzab içində öldü. Bu səs-küylü uğurdan sonra Hohenlohe şahzadəsi Wolfgang II (1546–1610) dərmanın “heyvanlar qədər insanlarda da təsirli olub-olmadığını” sınamaq üçün 1581-ci ildə məhkum üzərində Silesian terra sigillata sınağına əmr verdi. Məhkum sağ qaldı və dərmanın təsiri barədə əlavə sübut təmin etdi.

Bu üç tədqiqatın rəhbərləri Bertholda dərmanın təsirini təsdiqləyən imzalı, möhürlü rəsmi rəylər verdilər. Berthold məktubları 1587-ci ildə ingiliscəyə çevrilən, dərmanın üstünlüklərini izah edən kitabına daxil etdi.

Lisenziya sayılmasalar da, nüfuzlu siyasi rəhbərlərin təsdiqi Bertholdun və artıq Nurembergdən Londonadək apteklərdə satılan Silesian terra sigillata-nın şöhrətini artırdı. Lakin 1580-ci illərin sonunda imperator Rudolf II Strigaya satış üçün xüsusi lisenziya verdikdən sonra Berthold marketinq hüququnu itirdi və Montanus nəşrlərində onun etibarını sarsıtdı. Bertholdun istədiyi kimi olmasa da, tədqiqatlar inhisar bazarının yaranmasına yol açdı.

Antidot araşdırmaları tibbi məlumat və dərman bazarlarını tənzimləməyə artan meylin ən aydın nümunələridir. 1600-cü illərin sonunda Fransanın Burbon kral ailəsi yeni dərman komponentləri icad edənlərə müntəzəm inhisar imtiyazı verirdi. Bir çox namizəd “gizli dərmanlarını”, bəzən klinik sübutları əlavə edərək, təsdiq üçün kralın şəxsi həkiminə və ya digər saray üzvlərinə təqdim edirdi. Uğurlu olduqda bütün Fransa krallığında qanuni inhisar verən, saxtakarlara mühüm cəzalar nəzərdə tutan kral “patent məktubları” və ya “təşviq sənədi” ala bilirdilər. Versaillesdə yaxşı əlaqələr inhisarı gücləndirməkdə adətən çox vacib idi.

Müasir dövrdən əvvəl siyasi elitalarla bugünkü dərman sənayesi arasındakı gizli razılaşma narahatlıqlarına paralel olaraq kral həkimi Claude Jean-Baptiste Dodart (1664–1730) güclü məmur və kral ailəsinin tibbi favoritlərinə imtiyaz vermək üçün təzyiq hiss edirdi. 1728-ci ildə Dodart yeni dərmanları qiymətləndirmə məsuliyyətini həkim, cərrah və əczaçılardan ibarət ekspert komitəsi ilə bölüşməyə qərar verdi. Komitə dərmanların həqiqətən yeni olub-olmadığını qiymətləndirməli və farmakopeyalarda artıq “ictimai mülkiyyət” kimi mövcud gizlədilmiş dərmanları (18-ci əsrin ekvivalent dərmanları) müəyyən etməli idi. Lakin islahatlar uzun sürmədi. Varislərindən kral həkimi Jean-Baptiste Sénacın (1693–1770) komissiya rəylərini nəzərə almadan pul müqabilində dərmanları təsdiqlədiyinə inanılırdı.

İnhisar imtiyazlarının verilməsini dəstəkləyən dərman sınaqları bəzən hərbi təchizatla sıx əlaqəli idi. Dövlət məmurları tif, qarın yatalağı, malyariya və dizenteriya kimi xəstəliklərin döyüşlərdən daha çox əsgər və dənizçinin həyatına son qoyduğunu anladılar. Buna görə kritik dərmanları təmin edəcək müqaviləli şəxslərə ehtiyac duyurdular.

17-ci əsr Fransasında həm inhisar imtiyazı, həm hərbi istifadə üçün sınanan ən məşhur dərman Almaniyada doğulmuş həkim Adrien Helvétiusun (1662–1727) dizenteriya dərmanı idi. Əsas maddəsi Braziliyadan gələn ipecacuanha (ipecac) kökləri idi. Gizli hazırlama üsulu ilə xammalın güclü qusdurucu xüsusiyyəti azaldılıb dərmanın həzm yoluna çatması və orada dizenteriyaya qarşı “xüsusi təsir” göstərməsi təmin edilirdi. Təsiri zəmanət altına almaq üçün Louis XIV-ün dəniz qüvvələri katibi Helvétiusa saraydan iki praktik mütəxəssisin nəzarətində Paris xəstəxanalarında sınaq əmr etdi. Lakin xəstəxanalar iddialı tibbi sahibkarlarla əməkdaşlığa həvəsli deyildi. Helvétius tədqiqatı şəxsi mülkündə daha yaxşı idarə etmək və subyektləri təcrid etmək üçün Hôtel-Dieudan dörd kişini çıxarmağa çalışdıqda dini rəhbərin və tibb bacılarının müqaviməti ilə qarşılaşdı. Daha vaxt itirməmək üçün kral rəhbərlərinə müraciət etdi, onlar xəstəxanaya kral əmrinə və Helvétiusun istəklərinə tabe olmağı əmr etdilər. Araşdırma uğurla bitdi və 1688-ci ildə Helvétius dərmanın istehsal və satışına qanuni inhisar aldı. 18-ci əsrdə Britaniya donanmasında sinqa dərmanlarının tədqiqatı da hərbi təşviqlə aparılan işlərdəndir.

Araşdırma göstərib ki, kral ailəsinə yaxın mütəxəssislərin idarəsində heyvan və insanlarda uğurlu sınaqlar 1500-1800-cü illərdə dərman inhisarı verən səlahiyyətlilər üçün mühüm sübut idi. Lakin geniş himayə strukturları və güclə idarə olunan erkən yeni dövr şəhərlərində müraciət və sınaq prosesləri qeyri-müəyyən qalır.

Bugünkü dərman bazarında əqli mülkiyyət hüquqları 1790-cı ildən davam edən patentlə başlayıb. Əvvəllər müəyyən dərmanın satışına icazə verən inhisar hüququ sahibkarın haqqı deyil, kral ailəsinin hədiyyəsi kimi verilirdi. Maarifçilik dövrünün sonuna doğru əqli mülkiyyət barədə yeni liberal fikirlər şəhər sahibkarlarının ixtiradan gəlir əldə etməsini imtiyazdan çox hüquq sayıb. Belə yeni inanclar məlumatın ictimai açıqlanmasını, inhisarda müddət həddini və hökumət patent idarələrinin nəzarətini tələb edib. Lakin əqli mülkiyyət hüquqlarının daha köhnə mütləqiyyətçi forması dövlət təsdiqli inhisarlara nisbətən artıq səfərbər edilmiş dərman tədqiqatlarına malik idi.