نخستین داروهای دارای مجوز چگونه ساخته شدند؟ کارآزمایی‌های بالینی اولیه

پژوهش‌های بالینی بخشی جدایی‌ناپذیر از پزشکی معاصرند و به همین دلیل تمایل داریم آن‌ها را محصول دوران مدرن خود بدانیم. اما مطالعات بالینی 400 سال پیش نقش میانجی مهمی در تنظیم روابط دولت، بازار دارو و مصرف‌کنندگان داشتند. بسیاری شگفت‌زده خواهند شد که استفاده از مطالعات بالینی در بازاریابی و صدور مجوز دارو و تنظیم این فرایندها با مشارکت حکومت‌ها به قرن 16 بازمی‌گردد.

در اوایل دوران مدرن، بیشتر داروهای فروخته‌شده در داروخانه‌های اروپا آزمون‌های سخت‌گیرانه‌ای نمی‌گذراندند. اما داروهای بدون مجوزی که بیرون داروخانه‌ها توسط درمانگرانی فروخته می‌شدند که برخی آن‌ها را شیاد می‌نامیدند، به بررسی دقیق‌تری نیاز داشتند؛ این افراد گاهی برای فروش دارویی مشخص اجازهٔ رسمی می‌گرفتند. تا سال‌های 1500، در اسپانیا و ایتالیا فرایندهای جاافتاده‌ای وجود داشت که درمانگران برای دریافت مجوز اختصاصی دارو باید می‌گذراندند. چون تعیین رویه‌های رسمی در مناطق دیگر بیشتر طول کشید، مطالعات بالینی به ابزاری مهم برای جلب حمایت حکومت تبدیل شدند.

برای مثال، در سال 1580 معدنچی‌ای به نام Andreas Berthold (درگذشتهٔ 1610) سراسر آلمان را گشت تا دارویی معجزه‌آسا و پادزهری به نام Silesian terra sigillata را معرفی کند. دارو از گِل ویژه‌ای در تپه‌های شهر Striga، امروزه Strzegom در لهستان، ساخته و به شکل قرص‌های کوچک فرآوری می‌شد. مانند بسیاری از پادزهرها، این دارو به‌عنوان «درمان همهٔ دردها» برای انواع سم و چند بیماری از جمله طاعون عرضه می‌شد. اگرچه ادعا می‌شد کاشف دارو پزشک شهر Striga، Johannes Montanus (1531–1604)، بوده، Berthold فروشندهٔ اصلی و سخنگوی عمومی آن شد. او به‌جای صرف ادعا دربارهٔ اثربخشی، مقام‌ها را دعوت کرد خودشان دارو را بیازمایند.

پزشکان، شاهزادگان و رهبران شهر سه مطالعهٔ مهم با آزمودنی‌های مسموم انجام دادند. شهردار Jülich در آلمان آزمایش کوچکی انجام داد: به یک سگ دوز بالای سم همراه پادزهر و به سگ دیگر فقط سم داد. سگ نخست زنده ماند و دومی مرد. شاهزادهٔ Hesse-Kassel، Wilhelm IV (1532–1592)، به پزشکانش دستور داد داروی Berthold را با هشت سگ و 4 سم متفاوت آزمایش کنند.

تنها نیمی از سگ‌ها پادزهر گرفتند و همهٔ دریافت‌کنندگان زنده ماندند. نیم دیگر با رنج فراوان مردند، به‌جز سگی که شاهزاده دلش برایش سوخت و پس از دادن نیم‌دوز پادزهر بهبود یافت. پس از این موفقیت پرسر‌وصدا، شاهزادهٔ Hohenlohe، Wolfgang II (1546–1610)، برای آزمودن اینکه دارو «به همان اندازه که بر حیوانات مؤثر است، بر انسان نیز اثر دارد یا نه»، در سال 1581 به پزشکانش دستور داد Silesian terra sigillata را روی زندانی محکوم‌شده‌ای بیازمایند. زندانی زنده ماند و شواهد بیشتری دربارهٔ اثربخشی دارو فراهم کرد.

مدیران این سه مطالعه اسناد رسمی امضاشده و مهرشده‌ای در تأیید اثربخشی دارو به Berthold دادند. او این نامه‌ها را به کتابش دربارهٔ برتری‌های دارو افزود؛ کتاب در سال 1587 به انگلیسی ترجمه شد.

اگرچه این تأییدها مجوز محسوب نمی‌شدند، حمایت رهبران سیاسی معتبر شهرت Berthold و Silesian terra sigillata را که از Nuremberg تا لندن در داروخانه‌ها فروخته می‌شد افزایش داد. اما در اواخر دههٔ 1580، پس از آنکه امپراتور Rudolf II مجوز اختصاصی فروش دارو را به شهر Striga داد، Berthold حق بازاریابی را از دست داد و Montanus در آثار منتشرشده‌اش اعتبار او را تضعیف کرد. اگرچه مطابق هدف Berthold نبود، مطالعات انجام‌شده زمینه‌ساز شکل‌گیری بازار انحصاری شدند.

پژوهش پادزهرها روشن‌ترین نمونهٔ گرایش فزاینده به تنظیم دانش پزشکی و بازارهای دارویی است. در اواخر سال‌های 1600، خاندان سلطنتی Bourbon فرانسه مرتب به مخترعان ترکیبات دارویی جدید امتیاز انحصاری می‌داد. بسیاری از متقاضیان «درمان‌های محرمانهٔ» خود را، گاهی همراه شواهد بالینی، برای تأیید به پزشک شخصی پادشاه یا دیگر اعضای دربار ارائه می‌کردند. در صورت موفقیت، می‌توانستند «نامهٔ امتیاز» یا «حکم ارتقا»ی سلطنتی بگیرند که انحصار قانونی در سراسر پادشاهی فرانسه و مجازات‌های مهم برای متقلبان فراهم می‌کرد. ارتباطات خوب در Versailles معمولاً برای تقویت انحصار بسیار مهم بود.

در موازات نگرانی‌های امروزی دربارهٔ تبانی صنعت دارو با نخبگان سیاسی دوران پیشامدرن، پزشک سلطنتی Claude Jean-Baptiste Dodart (1664–1730) برای امتیاز دادن به درمان‌های محبوب مقام‌های قدرتمند و اعضای خاندان سلطنتی احساس فشار می‌کرد. در سال 1728 تصمیم گرفت مسئولیت ارزیابی داروهای جدید را با کمیته‌ای از پزشکان، جراحان و داروسازان تقسیم کند. وظیفهٔ کمیته بررسی واقعاً جدید بودن داروها و شناسایی داروهای پنهان‌شده‌ای بود که قبلاً در دارونامه‌ها به‌عنوان «اموال عمومی» وجود داشتند؛ معادل داروهای ژنریک قرن 18. اما اصلاحات Dodart دوام نیاورد. باور بر این بود که یکی از جانشینانش، پزشک سلطنتی Jean-Baptiste Sénac (1693–1770)، بدون توجه به نظر اعضای کمیسیون در برابر پول داروها را تأیید می‌کرد.

آزمون دارو برای پشتیبانی از اعطای امتیاز انحصاری گاهی ارتباط نزدیکی با تدارکات نظامی داشت. مقام‌های دولتی متوجه شدند بیماری‌هایی مانند تیفوس، تب تیفوئید، مالاریا و اسهال خونی بیش از نبردهای واقعی جان سربازان و ملوانان را می‌گیرند. بنابراین به پیمانکارانی نیاز داشتند که داروهای حیاتی را تأمین کنند.

مشهورترین داروی آزمایش‌شده در فرانسهٔ قرن 17 برای امتیاز انحصاری و استفادهٔ نظامی، داروی اسهال خونی پزشک آلمانی‌زاد Adrien Helvétius (1662–1727) بود. مادهٔ اصلی آن ریشه‌های ipecacuanha (ipecac) از برزیل بود. روش محرمانهٔ آماده‌سازی Helvétius ویژگی شدیداً استفراغ‌آور مادهٔ خام را کاهش می‌داد تا دارو به دستگاه گوارش برسد و «اثر اختصاصی» خود را علیه اسهال خونی نشان دهد. برای تضمین اثربخشی، دبیر نیروی دریایی Louis XIV دستور داد Helvétius دارو را زیر نظر دو درمانگر دربار در بیمارستان‌های پاریس آزمایش کند. اما بیمارستان‌ها چندان مشتاق همکاری با کارآفرینان بلندپرواز پزشکی نبودند. وقتی Helvétius خواست چهار مرد را از Hôtel-Dieu خارج کند تا مطالعه را در ملک شخصی بهتر اداره و آزمودنی‌ها را جدا کند، با مقاومت مدیر مذهبی و پرستاران بیمارستان روبه‌رو شد. او برای جلوگیری از اتلاف وقت به حامیان سلطنتی خود مراجعه کرد و آن‌ها دستور دادند بیمارستان از فرمان شاه پیروی کند و خواسته‌های Helvétius را بپذیرد. پژوهش موفق شد و در سال 1688 انحصار قانونی ساخت و فروش دارو را گرفت. پژوهش‌های دارویی علیه اسکوربوت در نیروی دریایی بریتانیا در قرن 18 نیز از مطالعات تشویق‌شدهٔ نظامی بود.

پژوهش نشان داده است که در دورهٔ 1500-1800، مطالعات موفق روی حیوان و انسان به مدیریت درمانگران نزدیک به خاندان سلطنتی، شواهد مهمی برای مقام‌های اعطاکنندهٔ انحصار دارویی بودند. اما فرایندهای درخواست و آزمون در شهرهای اوایل دوران مدرن که با ساختارهای گستردهٔ حمایت‌گری و قدرت اداره می‌شدند، همچنان مبهم‌اند.

حقوق مالکیت فکری در بازار داروی امروز با نظام ثبت اختراع آغاز شد که از سال 1790 ادامه یافته است. پیش از آن، حقوق انحصاری فروش داروی مشخص نه حق کارآفرین، بلکه هدیهٔ خاندان سلطنتی بود. در اواخر عصر روشنگری، اندیشه‌های لیبرال جدید دربارهٔ مالکیت فکری، توان سود بردن کارآفرینان شهری از اختراعشان را حق می‌دانستند نه امتیاز. چنین باورهایی افشای عمومی دانش، محدودیت زمانی انحصار و ادارهٔ آن به دست دفاتر دولتی ثبت اختراع را لازم می‌دانست. اما شکل قدیمی‌تر و مطلقهٔ حقوق مالکیت فکری، از پیش پژوهش‌های دارویی را برای انحصارهای مورد تأیید دولت بسیج کرده بود.