Cum au fost dezvoltate primele medicamente autorizate? Primele studii clinice

Cercetările clinice sunt parte integrantă a medicinei contemporane, așa că tindem să le considerăm produse ale epocii moderne. Însă studiile clinice de acum 400 de ani au avut un rol important de intermediere în reglementarea relațiilor dintre stat, piața medicamentelor și consumatori. Mulți vor fi surprinși că folosirea lor în comercializarea și autorizarea medicamentelor și reglementarea acestor procese prin implicarea guvernelor datează din secolul 16.

În Europa modernă timpurie, majoritatea medicamentelor din farmacii nu treceau prin teste stricte. Însă medicamentele neautorizate vândute în afara farmaciilor de vindecători, considerați de unii șarlatani, necesitau examinări și mai stricte; uneori aceștia primeau permisiune oficială să vândă un anumit medicament. Până în anii 1500, Spania și Italia aveau proceduri consacrate prin care vindecătorii trebuiau să treacă pentru autorizații speciale. În alte regiuni, stabilirea practicilor oficiale a durat mai mult, astfel studiile clinice au devenit un instrument important pentru obținerea sprijinului guvernamental.

De exemplu, în 1580, minerul Andreas Berthold, decedat în 1610, a călătorit prin toată Germania promovând Silesian terra sigillata, un medicament miraculos și antidot. Era făcut dintr-o argilă specială din dealurile orașului Striga, astăzi Strzegom în Polonia, și prelucrat în tablete mici. Ca multe antidoturi, era comercializat drept „leac universal”, eficient împotriva oricărei otrăvi și mai multor boli, inclusiv ciuma. Deși se susținea că descoperitorul era medicul orașului, Johannes Montanus (1531–1604), Berthold a devenit principalul vânzător și purtătorul public de cuvânt. În locul simplelor afirmații despre eficacitate, a invitat autoritățile să testeze singure medicamentul.

Medici, prinți și conducători urbani au realizat trei studii importante pe subiecți otrăviți. Primarul orașului german Jülich a făcut un mic experiment: unui câine i-a administrat o doză mare de otravă și antidotul, altuia doar otrava. Primul a supraviețuit, al doilea a murit. Prințul Wilhelm IV de Hesse-Kassel (1532–1592) a ordonat medicilor să testeze medicamentul lui Berthold pe opt câini, folosind 4 otrăvuri diferite.

Doar jumătate dintre câini au primit antidot și toți aceștia au supraviețuit. Cealaltă jumătate a murit în chinuri mari, exceptând câinele de care prințului i s-a făcut milă, care s-a însănătoșit după o jumătate de doză de antidot. După acest succes răsunător, prințul Wolfgang II de Hohenlohe (1546–1610) a ordonat medicilor, în 1581, să testeze Silesian terra sigillata pe un deținut condamnat, pentru a vedea dacă funcționează „la fel de bine la oameni ca la animale”. Deținutul a supraviețuit, oferind astfel dovezi suplimentare despre eficacitate.

Conducătorii celor trei studii au oferit lui Berthold recomandări oficiale semnate și sigilate, care confirmau eficacitatea. El a inclus scrisorile în cartea despre avantajele medicamentului, tradusă în engleză în 1587.

Deși nu reprezentau o autorizație, aprobările acestor lideri politici respectați au sporit reputația lui Berthold și a Silesian terra sigillata, deja vândută în farmacii de la Nürnberg la Londra. Însă, la sfârșitul anilor 1580, împăratul Rudolf II a acordat orașului Striga o autorizație exclusivă de vânzare, iar Berthold a pierdut dreptul de comercializare. Montanus i-a subminat credibilitatea în publicații. Deși nu în sensul dorit de Berthold, studiile au contribuit la formarea unei piețe de monopol .

Cercetările antidoturilor sunt exemplele cele mai clare ale tendinței crescânde de reglementare a cunoștințelor medicale și a piețelor farmaceutice. La sfârșitul anilor 1600, familia regală Bourbon a Franței oferea regulat privilegii de monopol inventatorilor de componente medicamentoase noi. Mulți candidați își prezentau „remediile secrete” medicului personal al regelui ori altor membri ai curții, uneori cu dovezi clinice. Dacă reușeau, primeau „scrisori patente” sau „certificate de promovare” regale, care asigurau monopol legal în întregul regat și sancțiuni importante pentru falsificatori. Relațiile bune la Versailles erau adesea esențiale pentru consolidarea monopolului.

În paralel cu preocupările despre înțelegerile secrete dintre elitele politice premoderne și industria farmaceutică actuală, medicul regal Claude Jean-Baptiste Dodart (1664–1730) se simțea presat să privilegieze favoriții medicali ai demnitarilor puternici și ai familiei regale. În 1728 a decis să împartă evaluarea medicamentelor noi cu o comisie de medici, chirurgi și farmaciști. Aceasta trebuia să stabilească dacă medicamentele erau cu adevărat noi și să identifice remediile deghizate deja existente în farmacopei ca „bun public”, echivalentele generice ale secolului 18. Reformele nu au durat însă. Se credea că unul dintre succesorii săi, medicul regal Jean-Baptiste Sénac (1693–1770), aproba medicamente contra bani, fără să țină cont de membrii comisiei.

Testele medicamentoase realizate pentru justificarea privilegiilor de monopol erau uneori strâns legate de aprovizionarea militară. Autoritățile au înțeles că tifosul, febra tifoidă, malaria și dizenteria ucideau mai mulți soldați și marinari decât luptele propriu-zise. Aveau astfel nevoie de contractanți care să furnizeze medicamente esențiale.

În Franța secolului 17, cel mai renumit medicament testat atât pentru monopol, cât și pentru uz militar era remediul antidizenteric al medicului de origine germană Adrien Helvétius (1662–1727). Ingredientul principal erau rădăcinile de ipecacuanha, ipecac, din Brazilia. Tehnica secretă reducea puternicele proprietăți emetice ale materiei prime, permițând remediului să ajungă în tractul digestiv și să-și manifeste „efectul specific” împotriva dizenteriei. Pentru garantarea eficacității, secretarul marinei lui Louis XIV i-a ordonat să-l testeze în spitalele pariziene sub supravegherea a doi practicieni ai curții. Spitalele nu erau însă dornice să colaboreze cu întreprinzători medicali ambițioși. Când Helvétius a încercat să scoată patru bărbați din Hôtel-Dieu pentru a-i izola și a conduce mai bine studiul pe proprietatea sa, s-a confruntat cu opoziția administratorului religios și a asistentelor. Ca să nu mai piardă timp, a apelat la superiorii săi regali, care au ordonat spitalului să se supună regelui și să respecte solicitările lui Helvétius. Cercetarea a reușit, iar în 1688 a obținut monopol legal pentru producerea și vânzarea remediului. Și cercetările pentru scorbut din Marina Britanică a secolului 18 au fost stimulate militar.

Cercetarea arată că studiile reușite pe animale și oameni, conduse de practicieni apropiați familiei regale, au constituit dovezi importante pentru autoritățile care acordau monopoluri farmaceutice în perioada 1500-1800. Totuși, procedurile de solicitare și testare din orașele moderne timpurii, conduse de vaste structuri de patronaj și putere, rămân neclare.

Drepturile de proprietate intelectuală din piața farmaceutică actuală au început cu brevetele existente din 1790. Anterior, monopolurile pentru vânzarea unui medicament erau acordate ca dar regal, nu ca drept al întreprinzătorului. Spre sfârșitul Iluminismului, ideile liberale noi despre proprietatea intelectuală au privit posibilitatea întreprinzătorilor urbani de a profita de invențiile lor ca drept, nu privilegiu. Aceste credințe cereau divulgarea publică a cunoștințelor, limite temporale ale monopolurilor și administrarea prin oficiile guvernamentale de brevete. Totuși, formele absolutiste mai vechi ale proprietății intelectuale mobilizaseră deja cercetarea medicamentelor prin monopoluri aprobate de stat.