درمان با پاکلیتاکسل، کربوپلاتین و بواسیزوماب در سرطان‌های زنان
در این مقاله
کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب عمدتاً در سرطان اپی‌تلیال تخمدان و موارد منتخب سرطان آندومتر پیشرفته/عودکننده و سرطان دهانهٔ رحم پایدار/عودکننده/متاستاتیک به کار می‌رود و ترکیبی از شیمی‌درمانی متعارف + درمان هدفمند است. به رژیم استاندارد پلاتین–تاکسان، بواسیزوماب افزوده می‌شود که با مهار تشکیل عروق تومور، به‌عنوان آنتی‌بادی مونوکلونال ضد VEGF عمل می‌کند.
در سرطان تخمدان، این ترکیب در مطالعاتی مانند GOG-0218 و ICON7 در فاز 3 و در سرطان دهانهٔ رحم در مطالعهٔ GOG-240 با افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی، افزایش معنادار بقای بدون پیشرفت و/یا بقای کلی نشان داده است. در سرطان آندومتر داده‌ها محدودترند و مطالعات تصادفی‌شدهٔ فاز 2 مانند MITO END-2 ماهیتی گلوله‌برفی دارند.
- موارد مصرف (خلاصه):
- تخمدان: سرطان اپی‌تلیال تخمدان، لولهٔ فالوپ و صفاق اولیه در مرحلهٔ پیشرفته (FIGO III–IV) — خط اول.
- آندومتر: موارد منتخب مرحلهٔ پیشرفته یا عودکننده که قرار است شیمی‌درمانی بگیرند (خارج از موارد مصرف تأییدشده / داده‌های مطالعات).
- دهانهٔ رحم: سرطان دهانهٔ رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک — همراه پلاتین + پاکلیتاکسل (در بیشتر پروتکل‌ها، انتخاب سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین).
- برنامهٔ معمول: ترکیب هر 3 هفته؛ سپس درمان نگهدارنده با بواسیزوماب (برای تخمدان/دهانهٔ رحم).
- سمیت خونی، نوروپاتی و ریزش مو ناشی از شیمی‌درمانی.
- خطر پرفشاری خون، پروتئینوری، ترومبوآمبولی و به‌ندرت سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش بر اثر بواسیزوماب.
- نیازمند پیگیری نزدیک، مدیریت بیماری‌های همراه و در صورت لزوم تغییر دوز است.
- طولانی‌تر کردن DFS/PFS و به تأخیر انداختن عود.
- کاهش بار تومور و کنترل علائم.
- در تخمدان/آندومتر، افزایش بقای بلندمدت همراه جراحی؛ در سرطان دهانهٔ رحم، افزایش طول عمر در مرحلهٔ پیشرفته/شرایط تسکینی.
موارد مصرف اصلی: تخمدان، آندومتر، دهانهٔ رحم
1. سرطان تخمدان (اپی‌تلیال تخمدان، لولهٔ فالوپ، صفاق اولیه)
طبق راهنماهای کنونی، ترکیب کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب در سرطان تخمدان عمدتاً برای سرطان اپی‌تلیال تخمدان تازه‌تشخیص‌داده‌شدهٔ مرحلهٔ پیشرفته (FIGO III–IV)، به‌عنوان گزینهٔ درمان سیستمیک خط اول در نظر گرفته می‌شود. به‌ویژه برای:
- بیمارانی که پس از کاهش حجم تومور اولیه یا فاصله‌ای، تومور باقی‌ماندهٔ ساب‌اپتیمال دارند،
- موارد مرحلهٔ IV، بیماری حجیم داخل شکم یا متاستاز غدد لنفاوی/دوردست،
- بیمارانی که عملکرد اندام‌ها و وضعیت عملکردی‌شان تحمل ترکیب را ممکن می‌کند،
گزینه‌ای قوی است.
2. سرطان آندومتر (پیشرفته / عودکننده)
رژیم استاندارد شیمی‌درمانی در سرطان آندومتر، کربوپلاتین + پاکلیتاکسل است و داده‌های افزودن بواسیزوماب عمدتاً از MITO END-2 و دیگر مطالعات کوچک‌تر فاز 2 می‌آیند. بنابراین:
- در موارد منتخب پیشرفته یا عودکننده با برنامهٔ شیمی‌درمانی،
- به‌ویژه در بیماران با بار توموری بالا یا مؤلفهٔ عروقی برجسته،
- با در نظر گرفتن تجربهٔ بیمار و مرکز، هزینه و شرایط بازپرداخت،
گزینه‌ای خارج از موارد مصرف تأییدشده / خارج از راهنما قابل طرح است. در تصمیم بالینی، تصمیم مشترک بیمار و پزشک و فرایندهای تأیید کمیتهٔ اخلاق/مصرف خارج از اندیکاسیون اهمیت دارند.
3. سرطان دهانهٔ رحم (پایدار / عودکننده / متاستاتیک)
در سرطان دهانهٔ رحم، مطالعهٔ GOG-240 نشان داد که افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی پلاتین + پاکلیتاکسل، نخستین درمان هدفمندی است که بقای کلی را در بیماری پایدار، عودکننده یا متاستاتیک افزایش می‌دهد .
- برای عود لگنی، متاستاز دوردست یا بیماری پایدار پس از پرتودرمانی،
- بیماران با وضعیت عملکردی خوب و عملکرد کافی اندام‌ها،
- و موارد با خطر کم سوراخ‌شدگی گوارشی و خون‌ریزی جدی،
مناسب است. هرچند بخش پلاتینی پروتکل‌ها می‌تواند سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین باشد، در اینجا برای هماهنگی با رژیم تخمدان/آندومتر، توضیح بر پایهٔ کربوپلاتین ارائه شده است.
مقایسه با پلاتین–تاکسان استاندارد
نمایهٔ بیماران مناسب و پرخطر
- بیماران دارای وضعیت عملکردی ECOG برابر 0–1 که بتوانند درمان سیستمیک را تحمل کنند.
- بیماری پیشرفته یا عودکننده در تخمدان/آندومتر، و بیماری پایدار/عودکننده/متاستاتیک در دهانهٔ رحم.
- بیماران با پرفشاری خون کنترل‌شده، بدون سابقهٔ رویداد شدید قلبی‌عروقی.
- بیماران دارای پروتئینوری اندک یا بدون آن و خطر پایین سوراخ‌شدگی گوارشی.
- افراد دارای پرفشاری خون شدید و کنترل‌نشده، سکتهٔ اخیر یا سابقهٔ رویداد شدید قلبی‌عروقی.
- پروتئینوری قابل‌توجه، اختلال عملکرد کلیه یا سابقهٔ ترومبوآمبولی مکرر.
- بیمارانی که اخیراً (<~28 روز) جراحی بزرگ داشته‌اند و ترمیم زخمشان کامل نشده است.
- بیماران با سابقهٔ سوراخ‌شدگی گوارشی یا زخم/کولیت جدی دستگاه گوارش و خطر بالای فیستول.
کربوپلاتین
کربوپلاتین، عامل آلکیله‌کنندهٔ مشتق از پلاتین است که با ایجاد پیوندهای عرضی درون‌رشته‌ای و بین‌رشته‌ای در DNA، همانندسازی و رونویسی را مختل می‌کند و در نهایت به آپوپتوز می‌انجامد. در مقایسه با سیس‌پلاتین معمولاً سمیت کلیوی و تهوع‌زایی کمتری دارد، اما اثر سرکوب مغز استخوان آن برجسته است.
- دوز آن اغلب بر پایهٔ AUC (با فرمول Calvert بر اساس GFR) محاسبه می‌شود.
- نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی عوارض اصلی محدودکنندهٔ دوز آن هستند.
پاکلیتاکسل
پاکلیتاکسل، عامل پایدارکنندهٔ میکروتوبول از ردهٔ تاکسان است. با پایدار کردن میکروتوبول‌ها، از دپلیمریزاسیون جلوگیری و تشکیل دوک میتوزی را مختل می‌کند؛ سلول را در فاز G2/M متوقف می‌کند.
- بسته به دوز ممکن است نوروپاتی محیطی، ریزش مو، سرکوب مغز استخوان و واکنش‌های حساسیت مفرط دیده شود.
- برای کاهش خطر حساسیت مفرط، پیش‌دارودرمانی شامل استروئید و آنتی‌هیستامین لازم است.
بواسیزوماب
بواسیزوماب، به فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF-A) متصل و مانع تعامل آن با گیرنده‌اش می‌شود؛ این دارو آنتی‌بادی مونوکلونال نوترکیب انسانی‌شده است.
- هدف آن مهار رشد و متاستاز تومور با کاهش رگ‌زایی جدید و نفوذپذیری عروق تومور است.
- عوارض اصلی آن شامل پرفشاری خون، پروتئینوری، رویدادهای ترومبوآمبولیک، مشکلات ترمیم زخم و به‌ندرت سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش است.
1. سرطان تخمدان (GOG-0218، ICON7 و دیگر مطالعات)
دو مطالعهٔ اصلی فاز 3 که ترکیب کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب را در درمان خط اول سرطان تخمدان ارزیابی کردند، GOG-0218 و ICON7 هستند. در این مطالعات:
- آغاز بواسیزوماب همراه شیمی‌درمانی و سپس ادامهٔ آن به‌تنهایی به‌عنوان نگهدارنده، در مقایسه با شیمی‌درمانی پلاتین–تاکسان، افزایش معنادار بقای بدون پیشرفت ایجاد کرده است.
- سود به‌ویژه در زیرگروه‌های پیشرفتهٔ پرخطر (تومور باقی‌ماندهٔ ساب‌اپتیمال، مرحلهٔ IV) برجسته‌تر است.
- نمایهٔ سمیت قابل پیش‌بینی است و با انتخاب درست بیمار و پیگیری نزدیک قابل مدیریت است.
2. سرطان آندومتر (MITO END-2 و داده‌های منتخب)
MITO END-2 در مطالعهٔ فاز 2، در سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده، کربوپلاتین + پاکلیتاکسل با همان رژیم همراه با افزودن بواسیزوماب مقایسه شد؛ با سمیت اضافه‌ای که عموماً قابل‌تحمل بود، نشانه‌های بهبود پاسخ و PFS گزارش شد. بااین‌حال:
- مطالعه در سطح فاز 2 است؛ دادهٔ تأییدکنندهٔ فاز 3 وجود ندارد.
- در راهنماها گزینهٔ استاندارد نیست و بیشتر به‌صورت مصرف خارج از اندیکاسیون در موارد منتخب مطرح می‌شود.
3. سرطان دهانهٔ رحم (GOG-240 و داده‌های دنیای واقعی)
GOG-240 مطالعهٔ فاز 3 نشان داد که افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی پلاتین + پاکلیتاکسل در سرطان دهانهٔ رحم پایدار/عودکننده/متاستاتیک، در مقایسه با بازوهای شیمی‌درمانی به‌تنهایی، بقای کلی را به‌طور معنادار افزایش می‌دهد و بواسیزوماب را به عامل هدفمند استاندارد در این جمعیت تبدیل کرد.
- به‌عنوان پلاتین می‌توان از سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین استفاده کرد و تفاوت معناداری از نظر بقا دیده نشده است.
- در مطالعات دنیای واقعی از ترکیه نیز (مانند همگروه‌های سرطان دهانهٔ رحم متاستاتیک/عودکننده)، ترکیب شیمی‌درمانی + بواسیزوماب مؤثر و قابل‌تحمل گزارش شده است.
در سرطان تخمدان و آندومتر و در پروتکل‌های مشابه GOG-240 برای سرطان دهانهٔ رحم، یک برنامهٔ استاندارد با تجویز هر 3 هفته (هر 21 روز) را می‌توان چنین خلاصه کرد:
- روز 1
- پاکلیتاکسل: 175 mg/m²، انفوزیون داخل‌وریدی حدود 3 ساعته.
- کربوپلاتین: AUC برابر 5–6 (محاسبه با فرمول Calvert)، انفوزیون IV.
- بواسیزوماب: 7,5-15 mg/kg به‌صورت انفوزیون IV (می‌توان همراه شیمی‌درمانی آغاز کرد یا در برخی پروتکل‌ها پس از چرخهٔ نخست افزود).
- تعداد چرخه‌ها: معمولاً 6 چرخه (هر 3 هفته) برای تخمدان و دهانهٔ رحم؛ در آندومتر بر اساس بیمار و رویهٔ مرکز متفاوت است.
- درمان نگهدارنده: پس از تکمیل شیمی‌درمانی، بواسیزوماب می‌تواند هر 3 هفته به‌صورت نگهدارنده ادامه یابد تا مجموع مدت درمان به حدود 12–15 ماه برسد (برای تخمدان و دهانهٔ رحم).
- برای پاکلیتاکسل: برای کاهش خطر حساسیت مفرط، پروتکل پیش‌دارودرمانی حاوی کورتیکواستروئید و مسدودکننده‌های H1 و H2 اجرا می‌شود.
- برای بواسیزوماب: برای انفوزیون نخست، زمان طولانی‌تر (حدود 90 دقیقه) و برای انفوزیون‌های بعدی، بسته به تحمل، زمان کوتاه‌تر قابل برنامه‌ریزی است.
- ارزیابی اولیه: کنترل فشار خون، غربالگری پروتئین ادرار، شمارش کامل سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، سابقهٔ ترومبوآمبولی و وضعیت ترمیم زخم باید حتماً بازبینی شوند.
A. عوارض شایع
- خونی: نوتروپنی، کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی؛ به‌ندرت نوتروپنی تب‌دار.
- عصبی: نوروپاتی محیطی ناشی از پاکلیتاکسل (بی‌حسی، سوزش و کاهش حس دست–پا).
- عمومی: خستگی، ریزش مو، تهوع–استفراغ، موکوزیت.
- مرتبط با بواسیزوماب: پرفشاری خون، پروتئینوری، سردرد.
B. عوارض جدی / بالقوه تهدیدکنندهٔ حیات
- سوراخ‌شدگی گوارشی یا فیستول: درد شدید ناگهانی شکم، تب، نشانه‌های پریتونیت.
- پرفشاری خون شدید: فشار خون بالای مقاوم به درمان، بحران پرفشاری خون.
- رویدادهای ترومبوآمبولیک: ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سکتهٔ مغزی.
- پروتئینوری شدید / سندرم نفروتیک: ادم قابل‌توجه، دفع پروتئین در محدودهٔ نفروتیک.
- سرکوب شدید مغز استخوان: نوتروپنی درجهٔ 3–4، نوتروپنی تب‌دار، ترومبوسیتوپنی جدی.
C. راهبردهای مدیریت
- سمیت خونی: تعویق چرخه، کاهش دوز کربوپلاتین/پاکلیتاکسل، پیشگیری با G-CSF در بیماران پرخطر و در صورت لزوم تزریق گلبول قرمز/پلاکت.
- نوروپاتی: کاهش دوز پاکلیتاکسل یا وقفه در درمان؛ در نوروپاتی پیشرونده، قطع پاکلیتاکسل قابل بررسی است.
- پرفشاری خون: بهینه‌سازی درمان ضدفشار خون؛ در پرفشاری خون پایدار یا جدی، افزایش فاصلهٔ دوزهای بواسیزوماب یا قطع آن.
- پروتئینوری: پایش منظم پروتئین ادرار؛ در پروتئینوری قابل‌توجه، قطع موقت یا دائمی بواسیزوماب.
- شک به سوراخ‌شدگی گوارشی: ارزیابی فوری جراحی و چندتخصصی؛ بواسیزوماب به‌طور قطعی قطع می‌شود.
تنظیم دوز در رژیم کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب با توجه به شاخص‌های خونی, عملکرد اندام‌ها, درجهٔ سمیت و خطرهای اختصاصی بواسیزوماب انجام می‌شود.
| وضعیت / سمیت | رویکرد پیشنهادی (چارچوب عمومی) |
|---|---|
| نوتروپنی درجهٔ 3–4 (بدون تب) یا ترومبوسیتوپنی جدی | چرخهٔ بعدی را به تعویق بیندازید؛ پس از بهبود شمارش کامل خون، کاهش حدود %20 دوز کربوپلاتین و/یا پاکلیتاکسل را در نظر بگیرید. در صورت تکرار، می‌توان پیشگیری با G-CSF را برنامه‌ریزی کرد. |
| نوتروپنی تب‌دار | ارزیابی فوری و آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف را آغاز کنید؛ پس از بهبود نوتروپنی، کاهش قابل‌توجه دوز عوامل شیمی‌درمانی و پیشگیری معمول با G-CSF در نظر گرفته می‌شود. |
| نوروپاتی محیطی درجهٔ 2–3 (مرتبط با پاکلیتاکسل) | دوز پاکلیتاکسل را تدریجی کاهش دهید؛ در نوروپاتی پیشرونده یا دارای اثر قابل‌توجه بر زندگی روزمره، پاکلیتاکسل را قطع و در صورت لزوم به کربوپلاتین + بواسیزوماب یا پروتکل دیگری تغییر دهید. |
| پرفشاری خون شدید (کنترل‌نشده) | درمان ضدفشار خون را تشدید کنید؛ تا کنترل فشار خون، بواسیزوماب را موقتاً متوقف کنید. در موارد پایدار، ممکن است بواسیزوماب برای همیشه قطع شود. |
| پروتئینوری >2 g/24 ساعت | بواسیزوماب را موقتاً قطع کنید؛ بر اساس عملکرد کلیه و میزان پروتئینوری دربارهٔ شروع مجدد یا قطع دائمی تصمیم بگیرید. |
| سوراخ‌شدگی گوارشی، فیستول یا خون‌ریزی جدی | بواسیزوماب برای همیشه قطع می‌شود؛ جراحی و درمان حمایتی فشرده لازم است. ادامهٔ شیمی‌درمانی بر اساس وضعیت بالینی بیمار دوباره ارزیابی می‌شود. |
| افت قابل‌توجه وضعیت عملکردی کلی (مانند ECOG ≥2) | شدت رژیم بازبینی می‌شود؛ کاهش تعداد عوامل، تغییر به برنامه‌های کم‌شدت‌تر یا گزینهٔ نگهدارنده به‌تنهایی/مراقبت تسکینی بررسی می‌شود. |
کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب، در سرطان‌های تخمدان، آندومتر و دهانهٔ رحم، برای بیماران منتخب یک ترکیب قوی از شیمی‌درمانی + درمان هدفمند است. هدف، کوچک کردن تومور و به تأخیر انداختن رشد مجدد بیماری و افزایش طول عمر است.
درمان معمولاً هر 3 هفته داده می‌شود؛ پس از چند دورهٔ شیمی‌درمانی، در برخی بیماران می‌توان درمان نگهدارنده را تنها با بواسیزوماب برای مدتی ادامه داد.
در این فرایند:
- خستگی، ریزش مو، تهوع، افت شاخص‌های خونی،
- بی‌حسی/گزگز دست‌ها و پاها،
- افزایش فشار خون و افزایش پروتئین ادرار
ممکن است دیده شود. در صورت بروز علائمی مانند تنگی نفس ناگهانی، درد قفسهٔ سینه، درد شدید شکم، تب بالا یا پرفشاری خون کنترل‌نشده، مراجعهٔ بی‌درنگ به پزشک اهمیت زیادی دارد.
- کربوپلاتین و پاکلیتاکسل از عوامل استاندارد شیمی‌درمانی هستند که مدت‌هاست در ترکیه استفاده می‌شوند.
- در موارد مصرف تعریف‌شده، از جمله سرطان‌های تخمدان، آندومتر و دهانهٔ رحم، معمولاً در فهرست SUT قرار دارند و SGK هزینه‌شان را بازپرداخت می‌کند .
- دوز و شرایط مصرف ممکن است بر اساس مورد مصرف و بندهای SUT متفاوت باشد؛ هر مرکز باید بررسی‌های medula/sut خود را انجام دهد.
- هرچند بواسیزوماب در ترکیه برای چندین نوع سرطان مجوز دارد، Altuzan/Avastin شکل‌های تجاری در موارد مصرف انکولوژی زنان، بازپرداخت معمول SGK ندارند. اما SGK هزینهٔ دیگر معادل‌ها را در موارد مصرف مشخص پوشش می‌دهد.
کربوپلاتین + پاکلیتاکسل + بواسیزوماب، در سرطان تخمدان و دهانهٔ رحم، اثربخشی اثبات‌شده در مطالعات بزرگ فاز 3 دارد؛ در سرطان آندومتر داده‌های فاز 2 محدودترند. این یک درمان فشرده اما منطقی در قالب ترکیب درمانی است.
بااین‌حال، به‌دلیل بار سمیت این ترکیب و خطرهای اختصاصی بواسیزوماب و نیز محدودیت‌های بازپرداخت SGK در ترکیه:
- انتخاب درست بیمار،
- پایش نزدیک پرفشاری خون، پروتئینوری و ترومبوآمبولی،
- تغییر به‌موقع دوز در صورت نیاز،
- و رویکرد چندتخصصی
شامل حمایت انکولوژی، جراحی، قلب و عروق، نفرولوژی و در صورت نیاز حقوقی/خدمات اجتماعی، برای موفقیت درمان حیاتی‌اند. دربارهٔ اهداف درمان، عوارض و فرایندهای مالی/اداری احتمالی، اطلاع‌رسانی شفاف و تفصیلی به بیمار می‌تواند هم بر پایبندی و هم بر کیفیت زندگی اثر مثبت داشته باشد.
- Perren TJ, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer (ICON7). N Engl J Med؛ با اطلاعات سال، جلد و شمارهٔ مربوط.
- Burger RA, et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer (GOG-0218). N Engl J Med؛ با اطلاعات سال، جلد و شمارهٔ مربوط.
- Daniele G, et al. Bevacizumab, carboplatin, and paclitaxel in the first-line treatment of advanced ovarian cancer: multicenter؛ تجربه‌ها.
- Lorusso D, et al. MITO END-2: Carboplatin–Paclitaxel compared to Carboplatin–Paclitaxel–Bevacizumab in advanced or recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2019;155(3):406-412.
- Tewari KS, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer (GOG-240). N Engl J Med 2014;370:734-743.
- Godoy-Ortiz A, et al. Bevacizumab for recurrent, persistent or advanced cervical cancer: review of clinical evidence.
- Ercelep Ö, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in Turkish patients with metastatic and recurrent cervical cancer. Turk J Obstet Gynecol 2020;17(2):123-127.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer / Endometrial Carcinoma / Cervical Cancer. نسخه‌های به‌روز.
- ESMO Clinical Practice Guidelines: Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma; Endometrial cancer; Cervical cancer.
- T.C. Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK). Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) و «Geri Ödeme Listeleri». دسترسی آنلاین به‌روز.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.