Паклитаксел, карбоплатин и бевацизумаб при гинекологических опухолях
В этой статье
Карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб — комбинация для преимущественно эпителиального рака яичников, отдельных случаев распространенного/рецидивного рака эндометрия и персистирующего/рецидивного/метастатического рака шейки матки , сочетающая обычную химиотерапию и таргетное лечение . К стандартной схеме платина–таксан добавляют подавляющий образование сосудов опухоли моноклональный анти-VEGF-препарат бевацизумаб.
При раке яичников комбинация в исследованиях GOG-0218 и ICON7 фазы 3, а при раке шейки матки в GOG-240 с добавлением бевацизумаба к химиотерапии показала значимое увеличение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости . При раке эндометрия данные ограниченнее; рандомизированные исследования фазы 2, например MITO END-2 , формируют данные, накапливающиеся как «снежный ком».
- Показания: кратко
- Яичники: Распространенный (FIGO III–IV) эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины — первая линия.
- Эндометрий: Отобранные пациенты с распространенной или рецидивной болезнью, которым нужна химиотерапия; вне инструкции / данные исследований.
- Шейка матки: Персистирующий, рецидивный или метастатический рак — с платиной и паклитакселом; большинство протоколов допускает цисплатин либо карбоплатин.
- Типичная схема: комбинация каждые 3 недели, затем бевацизумаб как поддерживающая терапия при раке яичников/шейки матки.
- Гематологическая токсичность, нейропатия и алопеция из-за химиотерапии.
- Бевацизумаб: риск гипертензии, протеинурии, тромбоэмболии, редко перфорации ЖКТ.
- Требуются тщательное наблюдение, контроль сопутствующих болезней и при необходимости коррекция доз.
- Увеличить DFS/PFS, отсрочить рецидив.
- Уменьшить опухолевую нагрузку и контролировать симптомы.
- При раке яичников/эндометрия вместе с операцией улучшить долгосрочную выживаемость; при распространенном раке шейки матки в паллиативной ситуации продлить жизнь.
Основные показания: яичники, эндометрий, шейка матки
1. Рак яичников: эпителиальный, маточной трубы, первичный брюшины
Согласно современным руководствам, карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб при раке яичников рассматривается преимущественно для впервые диагностированного распространенного (FIGO III–IV) эпителиального рака яичников как системное лечение первой линии . Особенно сильный вариант для:
- После первичной или интервальной циторедукции — субоптимальная остаточная опухоль у пациента;
- Стадия IV, большой внутрибрюшной объем болезни, узловые/отдаленные метастазы;
- Функции органов и функциональный статус позволяют переносить комбинацию
.
2. Рак эндометрия: распространенный / рецидивный
Стандартная химиотерапия рака эндометрия — карбоплатин + паклитаксел ; добавление бевацизумаба изучено в меньших исследованиях, прежде всего MITO END-2 фазы 2. Поэтому:
- При отобранной распространенной/рецидивной болезни с планируемой химиотерапией,
- Особенно высокой опухолевой нагрузке или выраженном сосудистом компоненте,
- С учетом опыта пациента и центра, стоимости и возмещения —
вне инструкции / вне рекомендаций вариант может обсуждаться. Важны совместное решение пациента и врача и процессы этического/внеинструкционного одобрения.
3. Рак шейки матки: персистирующий / рецидивный / метастатический
При раке шейки матки GOG-240 определило добавление бевацизумаба к платине + паклитакселу как первую таргетную терапию, продлевающую общую выживаемость при персистирующей, рецидивной или метастатической болезни .
- Рецидив в тазу, отдаленные метастазы или сохранение болезни после лучевой терапии;
- Хороший функциональный статус и достаточная функция органов;
- Низкий риск перфорации ЖКТ и серьезного кровотечения
— условия подходящего выбора. Платиновым компонентом может быть цисплатин или карбоплатин ; здесь описан карбоплатин для согласования со схемой рака яичников/эндометрия.
Сравнение со стандартной платиной–таксаном
Подходящие и рискованные профили пациентов
- ECOG 0–1 и возможность переносить системную терапию.
- Распространенный/рецидивный рак яичников/эндометрия или персистирующий/рецидивный/метастатический рак шейки матки.
- Контролируемая гипертензия без тяжелых сердечно-сосудистых событий в анамнезе.
- Минимальная/отсутствующая протеинурия, низкий риск перфорации ЖКТ.
- Тяжелая неконтролируемая гипертензия, недавний инсульт или тяжелое сердечно-сосудистое событие.
- Выраженная протеинурия, нарушение функции почек, повторные тромбоэмболии.
- Недавняя (<~28 дней) большая операция с незавершенным заживлением раны.
- Анамнез перфорации или серьезной язвы/колита ЖКТ, высокий риск свища.
Карбоплатин
Карбоплатин — алкилирующий препарат, производное платины , формирующий внутри- и межцепочечные сшивки ДНК с нарушением репликации и транскрипции, что вызывает апоптоз . По сравнению с цисплатином обычно менее нефротоксичен и эметогенен, но имеет выраженный миелосупрессивный эффект.
- Дозу чаще рассчитывают по AUC через GFR с формулой Calvert.
- Нейтропения и тромбоцитопения — главные дозолимитирующие нежелательные явления.
Паклитаксел
Паклитаксел — стабилизатор микротрубочек из группы таксанов. Он стабилизирует микротрубочки, предотвращает деполимеризацию, нарушает митотическое веретено и вызывает арест клеточного цикла в фазе G2/M.
- Дозозависимо возникают периферическая нейропатия, алопеция, миелосупрессия и гиперчувствительность.
- Для уменьшения гиперчувствительности нужна премедикация стероидом и антигистаминным средством.
Бевацизумаб
Бевацизумаб связывается с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF-A) и блокирует взаимодействие с рецептором; это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело.
- Уменьшая неоангиогенез и проницаемость сосудов опухоли, он нацелен на подавление роста и метастазирования.
- Основные побочные эффекты — гипертензия, протеинурия, тромбоэмболии, нарушения заживления и редко перфорация ЖКТ .
1. Рак яичников: GOG-0218, ICON7 и другие
Два ключевых исследования фазы 3 карбоплатина + паклитаксела + бевацизумаба в первой линии рака яичников — GOG-0218 и ICON7. В них:
- Добавление бевацизумаба к химиотерапии с последующей поддерживающей монотерапией по сравнению с платиной–таксаном обеспечило значительное увеличение PFS .
- Особенно заметна польза в подгруппах распространенного высокого риска: субоптимальный остаток, стадия IV.
- Токсичность предсказуема и управляется правильным отбором пациентов и тщательным наблюдением.
2. Рак эндометрия: MITO END-2 и отдельные данные
MITO END-2 в исследовании фазы 2 при распространенном или рецидивном раке эндометрия сравнивало карбоплатин + паклитаксел с той же схемой при добавлении бевацизумаба ; при в целом переносимой дополнительной токсичности отмечены признаки улучшения ответа и PFS . Однако:
- Исследование фазы 2; подтверждающих данных фазы 3 нет.
- В руководствах не является стандартом; чаще обсуждается вне инструкции для отдельных пациентов .
3. Рак шейки матки: GOG-240 и реальная практика
GOG-240 в исследовании фазы 3 показало, что при персистирующем/рецидивном/метастатическом раке шейки матки добавление бевацизумаба к платине + паклитакселу по сравнению с одной химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость и сделало бевацизумаб стандартным таргетным препаратом этой популяции.
- Платиновым компонентом могут быть цисплатин или карбоплатин; значимых различий выживаемости не отмечено.
- В турецких исследованиях реальной практики, например когортах метастатического/рецидивного рака шейки матки, химиотерапия + бевацизумаб также была эффективной и переносимой.
Для яичников и эндометрия, а также протоколов рака шейки матки, подобных GOG-240, стандартную схему каждые 3 недели (каждые 21 день) можно представить так:
- День 1
- Паклитаксел: 175 mg/m², внутривенная инфузия примерно 3 часа.
- Карбоплатин: AUC 5–6 по формуле Calvert, IV инфузия.
- Бевацизумаб: 7,5-15 mg/kg IV инфузия; можно начать вместе с химиотерапией или в некоторых протоколах добавить после первого цикла.
- Число циклов: Обычно 6 циклов каждые 3 недели при раке яичников/шейки матки; при эндометрии зависит от пациента и практики центра.
- Поддерживающая терапия: После химиотерапии бевацизумаб может продолжаться каждые 3 недели до общей длительности лечения примерно 12–15 месяцев при раке яичников/шейки матки.
- Для паклитаксела: Для снижения гиперчувствительности применяется премедикация, включающая кортикостероид, H1- и H2-блокатор .
- Для бевацизумаба: Первая инфузия дольше, примерно 90 минут; последующие могут быть короче в зависимости от переносимости.
- Предварительная оценка: Обязательно проверить давление, белок мочи, анализ крови, почечную/печеночную функцию, анамнез тромбоэмболии и заживление ран.
A. Частые побочные эффекты
- Гематологические: Нейтропения, анемия, тромбоцитопения; редко фебрильная нейтропения.
- Неврологические: Периферическая нейропатия паклитаксела: онемение, жжение, потеря чувствительности кистей/стоп.
- Общие: Утомляемость, алопеция, тошнота–рвота, мукозит.
- Связанные с бевацизумабом: Гипертензия, протеинурия, головная боль.
B. Серьезные / потенциально угрожающие жизни
- Перфорация или свищ ЖКТ: Внезапная сильная боль в животе, лихорадка, признаки перитонита.
- Тяжелая гипертензия: Устойчивое к лечению высокое давление, гипертонический криз.
- Тромбоэмболии: Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инсульт.
- Тяжелая протеинурия / нефротический синдром: Выраженный отек, потеря белка нефротического диапазона.
- Тяжелая миелосупрессия: Нейтропения степени 3–4, фебрильная нейтропения, тяжелая тромбоцитопения.
C. Стратегии ведения
- Гематологическая токсичность: Отсрочка цикла, снижение карбоплатина/паклитаксела, профилактика G-CSF при высоком риске, при необходимости переливание эритроцитов/тромбоцитов.
- Нейропатия: Снижение паклитаксела или перерыв; при прогрессирующей нейропатии можно рассмотреть отмену паклитаксела.
- Гипертензия: Оптимизация антигипертензивного лечения; при стойкой/тяжелой гипертензии увеличение интервала бевацизумаба или отмена.
- Протеинурия: Регулярный контроль белка мочи; при выраженной протеинурии временная или окончательная отмена бевацизумаба.
- Подозрение на перфорацию ЖКТ: Неотложная хирургическая и мультидисциплинарная оценка; бевацизумаб окончательно отменяют.
При карбоплатине + паклитакселе + бевацизумабе дозы корректируют с учетом гематологических показателей, функции органов, степени токсичности и специфичных для бевацизумаба рисков.
| Состояние / токсичность | Предлагаемый подход: общая схема |
|---|---|
| Нефебрильная нейтропения степени 3–4 или тяжелая тромбоцитопения | Отложить следующий цикл; после восстановления анализа крови рассмотреть снижение карбоплатина и/или паклитаксела примерно на 20% дозы . При повторении можно планировать профилактику G-CSF. |
| Фебрильная нейтропения | Срочная оценка и антибиотики широкого спектра; после разрешения нейтропении рассматривают значимое снижение химиопрепаратов и регулярную профилактику G-CSF. |
| Периферическая нейропатия степени 2–3, связанная с паклитакселом | Постепенно снижать паклитаксел; при прогрессирующей или существенно нарушающей повседневность нейропатии отменить и при необходимости перейти на карбоплатин + бевацизумаб либо другую схему. |
| Тяжелая неконтролируемая гипертензия | Усилить антигипертензивную терапию; до контроля давления бевацизумаб временно приостановить. При стойком состоянии можно отменить окончательно. |
| Протеинурия >2 g/24 часа | Временно отменить бевацизумаб; по почечной функции и протеинурии решить о возобновлении или окончательной отмене. |
| Перфорация ЖКТ, свищ или серьезное кровотечение | Бевацизумаб окончательно отменяют; нужны хирургия и интенсивная поддержка. Продолжение химиотерапии переоценивают по состоянию пациента. |
| Выраженное ухудшение функционального статуса, например ECOG ≥2 | Пересмотреть интенсивность; рассмотреть меньше препаратов, менее интенсивные схемы, только поддержку или паллиативный уход. |
Карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб — при раке яичников, эндометрия и шейки матки мощная комбинация для отобранных пациентов, сочетающая химиотерапию и таргетное лечение . Цель — уменьшить опухоль, отсрочить повторный рост болезни и продлить жизнь.
Лечение обычно вводят каждые 3 недели ; после нескольких курсов химиотерапии у части пациентов поддерживающая терапия одним бевацизумабом может продолжаться еще некоторое время.
Во время лечения:
- Утомляемость, выпадение волос, тошнота, снижение клеток крови;
- Онемение/покалывание кистей и стоп;
- Повышение давления, увеличение белка в моче
могут возникать как побочные эффекты. При внезапной одышке, боли в груди, сильной боли в животе, высокой температуре или неконтролируемой гипертензии без промедления обратиться к врачу крайне важно.
- Карбоплатин и паклитаксел давно применяются в Турции как стандартные химиопрепараты.
- По установленным показаниям, включая рак яичников, эндометрия и шейки матки, обычно это включенные в SUT и возмещаемые SGK препараты.
- Дозы и условия зависят от показания и пункта SUT; каждый центр должен выполнять свои проверки medula/SUT.
- Бевацизумаб зарегистрирован в Турции при нескольких типах рака, однако Altuzan/Avastin торговые формы не имеют рутинного возмещения SGK по гинекологическим онкологическим показаниям. При этом другие эквиваленты SGK покрывает по определенным показаниям.
Карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб — при раке яичников и шейки матки с доказанной крупными исследованиями фазы 3 эффективностью, при раке эндометрия с более ограниченными данными фазы 2, интенсивная, но рациональная схема комбинированного лечения.
Однако из-за бремени токсичности, специфичных рисков бевацизумаба и турецких ограничений возмещения SGK :
- Правильный отбор пациентов;
- Тщательный контроль гипертензии, протеинурии и тромбоэмболии;
- Своевременная коррекция доз при необходимости;
- Онкологическая, хирургическая, кардиологическая, нефрологическая и при необходимости юридическая/социальная поддержка в рамках мультидисциплинарного подхода
критически важны для успеха. О целях лечения, побочных эффектах и возможных финансовых/административных процессах пациенту необходимо сообщать прозрачно и подробно ; это положительно влияет на приверженность и качество жизни.
- Perren TJ, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer (ICON7). N Engl J Med; с соответствующими данными года и тома/выпуска.
- Burger RA, et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer (GOG-0218). N Engl J Med; с соответствующими данными года и тома/выпуска.
- Daniele G, et al. Bevacizumab, carboplatin, and paclitaxel in the first-line treatment of advanced ovarian cancer: многоцентровый опыт.
- Lorusso D, et al. MITO END-2: Carboplatin–Paclitaxel compared to Carboplatin–Paclitaxel–Bevacizumab in advanced or recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2019;155(3):406-412.
- Tewari KS, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer (GOG-240). N Engl J Med 2014;370:734-743.
- Godoy-Ortiz A, et al. Bevacizumab for recurrent, persistent or advanced cervical cancer: review of clinical evidence.
- Ercelep Ö, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in Turkish patients with metastatic and recurrent cervical cancer. Turk J Obstet Gynecol 2020;17(2):123-127.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer / Endometrial Carcinoma / Cervical Cancer. Актуальные редакции.
- ESMO Clinical Practice Guidelines: Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma; Endometrial cancer; Cervical cancer.
- T.C. Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK). Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) и «Geri Ödeme Listeleri». Актуальный онлайн-доступ.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.