مورفین (مورفین هیدروکلراید) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: بله (تاریخ نخستین تأیید: 1941، نخستین فرمولاسیون‌های مورفین سولفات تأییدشده توسط FDA). نکته: در 27 ژانویه 2010، FDA محلول خوراکی مورفین سولفات را رسماً تأیید کرد.
• نام تجاری: قرص Morfia (رایج‌ترین فرم موجود در ترکیه)، MS Contin، Kadian، Avinza، Oramorph، Sevredol و دیگر فرآورده‌های عرضه‌شده با نام ژنریک
• ماده مؤثره: مورفین هیدروکلراید
• روش تجویز: قرص خوراکی، محلول خوراکی، تزریق (IV/IM/SC)، شیاف مقعدی و کپسول/قرص رهش‌پایدار
• رده دارویی: مسکن اوپیوئیدی
• دسته: ضددرد (مسکن)، مخدر
• تولیدکننده: Purdue Pharma، Hikma Pharmaceuticals، Teva، Mallinckrodt، Pfizer و بسیاری از تولیدکنندگان ژنریک
• توزیع در ترکیه: توزیع از طریق بیمارستان‌ها و داروخانه‌های تحت پوشش SGK به‌شکل محدود و کنترل‌شده انجام می‌شود و مشمول نسخه سبز یا قرمز است. İlko İlaç، Galen İlaç، Gen İlaç و Osel İlaç
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: در سرطان‌های پیشرفته، به‌ویژه متاستاتیک یا درمان تسکینی، برای کنترل درد مزمن متوسط تا شدید مرتبط با سرطان، به‌طور گسترده و به‌عنوان گزینه اصلی درمان اوپیوئیدی استفاده می‌شود.

مورفین چیست و چگونه اثر می‌کند؟

مورفین یک مسکن اوپیوئیدی قوی از گروه اوپیات‌هاست. در پزشکی برای تسکین درد متوسط و شدید استفاده می‌شود. آلکالوئیدی است که به‌طور طبیعی از گیاه خشخاش (Papaver somniferum) به دست می‌آید و از دیرباز در پزشکی نوین کاربرد دارد. به‌دلیل اثربخشی، در درد پس از جراحی، درد سرطان، تروما، درد مزمن و مراقبت تسکینی اغلب انتخاب می‌شود.

سازوکار اثر چگونه است؟

مورفین از طریق گیرنده‌های اوپیوئیدی موجود در دستگاه عصبی مرکزی (CNS) و محیطی اثر می‌کند. این گیرنده‌ها ساختارهای پروتئینی هستند که با اوپیوئیدهای درون‌زاد مانند اندورفین و انکفالین در سازوکار طبیعی کنترل درد بدن برهم‌کنش دارند. مورفین تقلیدی قوی از این سامانه است که از بیرون تجویز می‌شود.

• اتصال به گیرنده‌ها: مورفین به‌ویژه با میل ترکیبی بالا به گیرنده‌های μ-اوپیوئیدی (مو) متصل می‌شود. با گیرنده‌های δ (دلتا) و κ (کاپا) نیز به میزان کمتر برهم‌کنش دارد.
• مهار انتقال عصبی: مورفین متصل به گیرنده، ورود کلسیم به نورون و خروج پتاسیم را به‌ترتیب کاهش و افزایش می‌دهد. این وضعیت با کاهش تحریک‌پذیری الکتریکی سلول عصبی، انتقال پیام‌های درد را مهار می‌کند.
• تغییر درک درد: مورفین هم آستانه درد را بالا می‌برد، یعنی درد کمتری احساس می‌کنید، و هم بُعد هیجانی درد را کاهش می‌دهد، یعنی احساس آزاردهنده را سبک‌تر می‌کند. با اثر بر نواحی هیجانی مغز مانند دستگاه لیمبیک، بی‌قراری و اضطراب ناشی از درد را نیز کاهش می‌دهد.

پرسش‌های رایج درباره مورفین:

چه زمانی به بیماران سرطانی مورفین داده می‌شود؟

در درد متوسط تا شدید یا شدید بیماران سرطانی که با داروهای دیگر کنترل نمی‌شود، مورفین معمولاً به‌عنوان اوپیوئید خط نخست تجویز می‌شود. به‌ویژه در بیماری پیشرفته و متاستاتیک کاربرد گسترده دارد.

آیا مورفین خواب‌آور است؟

بله، مورفین می‌تواند اثر آرام‌بخش داشته باشد. خواب‌آلودگی، خستگی و کاهش توجه از عوارض شایع آن هستند.

آیا مورفین ماده مخدر است؟

مورفین یک مسکن مخدر قوی است. در مصرف پزشکی، اثر ضددرد آن برجسته است، اما در سوءمصرف ممکن است اعتیاد ایجاد کند؛ به همین دلیل از داروهای تحت کنترل است.

عوارض مورفین چیست؟

شایع‌ترین عوارض عبارت‌اند از یبوست، تهوع، خواب‌آلودگی، سرگیجه، خارش و سرکوب تنفس. در مصرف طولانی‌مدت ممکن است تحمل و وابستگی ایجاد شود.

آیا مورفین اعتیادآور است؟

امروزه خطر اعتیادآوری قرص‌ها و تزریق‌های مورفین مورد استفاده برای تسکین درد بسیار پایین است. بااین‌حال، مصرف طولانی‌مدت و بدون کنترل خطر وابستگی جسمی و روانی دارد؛ بنابراین فقط با نسخه و تحت نظر پزشک باید استفاده شود.

مورفین چه کاربردی دارد؟

مورفین مسکنی قوی است که به‌ویژه در درد سرطان، درد پس از جراحی، تروما یا درد مزمن استفاده می‌شود. هم مؤلفه جسمی و هم مؤلفه هیجانی درد را کاهش می‌دهد.

مورفین در چه مواردی استفاده می‌شود؟

درد سرطان، تروماهایی مانند شکستگی/سوختگی، درد پس از جراحی، انفارکتوس میوکارد، درد زایمان، برخی موارد نارسایی قلبی و مراقبت تسکینی.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 1804: داروساز آلمانی Friedrich Sertürner مورفین را از تریاک جدا کرد. این ماده از نخستین آلکالوئیدهای به‌دست‌آمده از گیاهان است.
• 1827: شرکت Merck عرضه تجاری مورفین را آغاز کرد.
• 1941: سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) قرص‌های مورفین سولفات را تأیید کرد. این تاریخ تأیید رسمی مورفین توسط FDA است.
• 27 ژانویه 2010: FDA محلول خوراکی مورفین سولفات را برای درمان درد حاد و مزمن متوسط تا شدید تأیید کرد.
• 2 ژوئن 2023: FDA محلول خوراکی و قرص‌های مورفین سولفات را برای درمان درد شدید در بزرگسالان و کودکان تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

وضعیت مجوز مورفین در ترکیه زیر نظر سازمان دارو و تجهیزات پزشکی وزارت بهداشت ترکیه (TİTCK) است و به‌عنوان داروی تحت کنترل در چارچوب «نسخه سبز» یا «نسخه قرمز» مجوز دارد.

اندیکاسیون‌های درمانی

• درد حاد و شدید: شکستگی، دررفتگی، جراحت، قطع یا له‌شدگی اندام، سوختگی، تروما، انفارکتوس میوکارد، کولیک سنگ کلیه و درد زخم نافذ.
• درد سرطان، کارسینوم متاستاتیک و بیماری‌های مرحله پایانی: در این بیماران مورفین باید طولانی‌مدت و منظم داده شود.
• درد پس از عمل: به تحرک زودهنگام بیمار کمک می‌کند.
• بی‌دردی مامایی
• اقدامات ارتوپدی و تشخیصی
• ادم ریه و نارسایی حاد بطن چپ: مورفین با رفع ترس و اضطراب، کاهش مصرف اکسیژن و هدایت خون از ریه دچار احتقان به محیط، در این وضعیت بهبود چشمگیری ایجاد می‌کند. اما در ادم ریوی ناشی از مواد محرک نباید استفاده شود.
• به‌عنوان پیش‌داروی بیهوشی: جز در اندیکاسیون ویژه نباید استفاده شود.
• در جراحی قلب‌وعروق: گزارش شده است تجویز آن همراه داروهای بیهوشی استنشاقی و به‌صورت i.v.، شاخص‌های قلبی و فشار ورید مرکزی و شریان ریوی را افزایش می‌دهد و می‌توان در بیماران دارای ذخیره گردش خون بسیار کم استفاده کرد.

آیا پوشش هزینه دارد؟

SGK ترکیه هزینه را پوشش می‌دهد. Morfia با نسخه قرمز فروخته می‌شود و فقط با نسخه پزشک قابل تهیه است.

قیمت: مورفین HCL با 0.01 gr، تعداد 10 آمپول: 113.62 TL؛ مورفین 0.02 gr، تعداد 5 آمپول: 79.39 TL؛ قرص Morfia 15 mg: برابر 239.88 TL؛ قرص Morfia 30 mg: برابر 269.92 TL؛ قرص Morfia 60 mg: برابر 252.85 TL

Morfia چیست؟

Morfia رایج‌ترین فرم خوراکی مورفین در ترکیه است که هم در بیمارستان و هم با نسخه تحت پوشش SGK در دسترس است. با اثر قوی و مصرف کنترل‌شده، به‌ویژه در بهبود کیفیت زندگی بیماران سرطانی جایگاه مهمی دارد.

Morfia برای درمان درد حاد و مزمن متوسط تا شدید اندیکاسیون دارد. در بیماران سرطانی اغلب برای هدف تسکینی استفاده می‌شود. مسکنی از گروه اوپیوئیدهاست که فقط با نسخه پزشک و در چارچوب نسخه قرمز قابل تهیه است.

دوز آغازین: 15–30 mg، هر 4 ساعت یک‌بار

سازوکار مقاومت

در مصرف طولانی‌مدت مورفین، بدن ممکن است به دارو تحمل پیدا کند؛ در نتیجه برای همان اثر به دوزهای بالاتر نیاز می‌شود. ایجاد تحمل چند سازوکار دارد:

• کاهش تعداد گیرنده‌های اوپیوئیدی
• کاهش حساسیت گیرنده
• سازگاری مسیرهای پیام‌رسانی
• کاهش پاسخ دستگاه عصبی مرکزی به دارو بر اثر تغییرات نوروپلاستیک

علاوه بر این، در برخی وضعیت‌های بالینی مانند درد نوروپاتیک، اوپیوئیدها ممکن است اثر کمتری داشته باشند. این نمونه‌ای بالینی از مقاومت دارویی است.

جذب

• مورفین خوراکی به‌سرعت از معده و روده کوچک جذب می‌شود، اما اثر عبور اول بالایی دارد؛ یعنی متابولیسم در کبد، فراهمی زیستی را کاهش می‌دهد.
• فراهمی زیستی خوراکی: معمولاً 20–40%.
• در تجویز تزریقی این افت رخ نمی‌دهد؛ بنابراین از راه تزریق اثر قوی‌تر و سریع‌تری دارد.

توزیع

• مورفین به‌طور متوسط به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و به‌سرعت در مایعات بدن توزیع می‌شود. ورود آن به اندام‌های پرخون مانند مغز، نخاع، کبد، کلیه و روده بالاست.
• حجم توزیع: تقریباً 3–5 L/kg
• می‌تواند از سد خونی‌ـ‌مغزی عبور کند، اما نسبت به اوپیوئیدهای چربی‌دوست کندتر عبور می‌کند؛ بنابراین اثر دیرتر شروع می‌شود، اما بیشتر دوام دارد.

متابولیسم

• متابولیسم مورفین عمدتاً در کبد انجام می‌شود.
• دستگاه آنزیمی: UDP-گلوکورونیل ترانسفراز (UGT2B7)
• دو متابولیت اصلی ایجاد می‌شوند: مورفین-3-گلوکورونید (M3G) اثر ضددرد ندارد و ممکن است برخی آثار سمی عصبی داشته باشد. مورفین-6-گلوکورونید (M6G) اثر ضددرد قوی دارد و به اثر مورفین کمک می‌کند. این متابولیت‌ها به‌ویژه در بیماران دارای اختلال عملکرد کلیه می‌توانند تجمع و سمیت ایجاد کنند.

دفع

• مورفین و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق کلیه با ادرار دفع می‌شوند.
• بیش از 90% در 24 ساعت نخست با ادرار دفع می‌شود.
• مقدار کمی ممکن است از طریق صفرا وارد مدفوع شود.
• نیمه‌عمر (t½): به‌طور متوسط 2–4 ساعت برای فرم خوراکی؛ در فرم‌های رهش‌پایدار طولانی‌تر است.
• نیمه‌عمر متابولیت M6G طولانی‌تر و اثر آن پایدارتر است.

محدوده دوز 

خوراکی، فرم‌های کوتاه‌اثر:

• دوز آغازین: 5–30 mg هر 4 ساعت یک‌بار، با تنظیم بر اساس درد
• محدوده دوز: معمولاً 10–60 mg در هر دوز
• دوز کل روزانه: 60–360 mg (یا بیشتر در بیماران دارای تحمل اوپیوئیدی)
• در ترکیه به‌شکل قرص Morfia 15 و Morfia 30 mg موجود است. 

خوراکی، فرم‌های رهش‌پایدار:

• دوز آغازین: 15–30 mg هر 12 ساعت یک‌بار یا 1 بار در روز (در 24 ساعت)
• محدوده دوز: 15–200 mg در روز (در یک دوز یا دوزهای تقسیم‌شده)
• در درد مزمن باید تنظیم تدریجی دوز انجام شود.
• در ترکیه Morfia CR با دوزهای 15، 30، 60 و 100 mg در بسته 20 قرصی وجود دارد. 

تزریق (IV، IM، SC):

• 2–10 mg هر 4 ساعت یک‌بار، با انفوزیون آهسته IV.
• می‌توان با تنظیم تدریجی افزایش داد.
• داخل‌عضلانی (IM) یا زیرجلدی (SC): 5–20 mg هر 4 ساعت یک‌بار

دوزهای کودکان:

• بر پایه mg به‌ازای وزن، برای نمونه 0.1–0.2 mg/kg، محاسبه می‌شود.
• دوز و پایش در کودکان به دقت ویژه نیاز دارد.

در افراد بدون سابقه مصرف اوپیوئید باید با دوز پایین شروع کرد و آهسته افزایش داد.

در بیماران دارای تحمل، دوزهای بالاتر ممکن است لازم باشند.

در نارسایی کلیه و کبد ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.

در سالمندان دوز آغازین معمولاً پایین‌تر است.

تداخلات دارویی

• مصرف همراه سرکوب‌کننده‌های دستگاه عصبی مرکزی: مورفین همراه دیگر آرام‌بخش‌ها می‌تواند با اثر هم‌افزا سرکوب تنفسی ایجاد کند. کندی تنفس، گیجی و کما ممکن است رخ دهند. این داروها شامل بنزودیازپین‌ها مانند دیازپام و لورازپام، باربیتورات‌ها مانند فنوباربیتال، داروهای ضدروان‌پریشی، داروهای خواب مانند زوپیکلون و زولپیدم، و الکل هستند.
• مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOI): مصرف همراه ممکن است خطر آرام‌بخشی شدید، افت فشار خون، دلیریوم و حتی سندرم سروتونین ایجاد کند. سلژیلین و فنلزین از این گروه‌اند. مورفین نباید پیش از گذشت دست‌کم 14 روز از قطع MAOI شروع شود.
• القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های آنزیم CYP450: متابولیسم مورفین عمدتاً توسط آنزیم‌های فاز 2 کبد (UGT2B7) انجام می‌شود، اما داروهای دارای اثر غیرمستقیم بر دستگاه آنزیمی CYP نیز ممکن است تداخل ایجاد کنند. کتوکونازول و کلاریترومایسین می‌توانند سطح مورفین را افزایش دهند. ریفامپین، کاربامازپین و فنی‌توئین ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهند.
• ترکیب با داروهای سروتونرژیک: مورفین ممکن است فعالیت سروتونرژیک را غیرمستقیم افزایش دهد. مصرف همراه داروهای افزاینده سروتونین می‌تواند خطر سندرم سروتونین ایجاد کند، از جمله SSRIها مانند فلوکستین و سرترالین، SNRIها مانند دولوکستین، و ترامادول.
• تداخل با شل‌کننده‌های عضله و آنتی‌کولینرژیک‌ها: مصرف مورفین همراه آنتی‌کولینرژیک‌ها ممکن است احتباس ادرار، یبوست شدید، نفخ و دیگر عوارض گوارشی ایجاد کند.
• ترکیب با داروهای ضدفشار خون: مورفین می‌تواند با گشاد کردن عروق فشار خون را کاهش دهد. مصرف همراه دیورتیک‌ها و داروهای ضدفشار خون ممکن است خطر افت فشار خون را بیشتر کند.
• نالوکسان و دیگر آنتاگونیست‌های اوپیوئیدی: موادی مانند نالوکسان و نالترکسون اثر مورفین را سریع و کامل مسدود می‌کنند. در مداخله اورژانسی مصرف بیش‌ازحد استفاده می‌شوند، اما ممکن است نشانه‌های ترک را تحریک کنند.
• در بیماران تحت درمان مورفین، همه داروهای هم‌زمان باید با دقت بررسی شوند و به‌ویژه از ترکیب‌های سرکوب‌کننده دستگاه عصبی مرکزی پرهیز یا دوز تنظیم شود.

موارد نیازمند توجه

• خطر سرکوب تنفس: مورفین بر دستگاه عصبی مرکزی اثر سرکوب‌کننده دارد. به‌ویژه در دوز بالا یا افراد بدون سابقه اوپیوئید ممکن است سرکوب تنفس ایجاد شود. در بیماری‌های تنفسی مانند آسم، COPD و آپنه خواب باید با احتیاط مصرف شود.
• آرام‌بخشی و تغییر هوشیاری: خستگی، خواب‌آلودگی، سرگیجه و گاهی گیجی ممکن است دیده شوند. پیش از انجام کارهای نیازمند توجه، مانند رانندگی و کار با ماشین‌آلات، باید تأیید پزشک دریافت شود.
• خطر تحمل و وابستگی: در مصرف طولانی‌مدت ممکن است تحمل فیزیولوژیک ایجاد شود و برای همان اثر، دوز بالاتر لازم شود. خطر وابستگی روانی یا جسمی نیز وجود دارد؛ بنابراین مصرف بدون نظر پزشک به‌هیچ‌وجه توصیه نمی‌شود.
• یبوست: مورفین با کند کردن حرکات روده می‌تواند یبوست شدید ایجاد کند. در طول درمان باید حمایت با ملین در نظر گرفته و دریافت مایع و فیبر بیشتر شود.
• نارسایی کلیه و کبد: چون مورفین و متابولیت‌های فعال، به‌ویژه M6G، از طریق کلیه دفع می‌شوند، در نارسایی کلیه تجمع می‌یابند و خطر سمیت ایجاد می‌کنند. در بیماری کبد نیز متابولیسم ممکن است کند شود. در این موارد باید کاهش دوز یا تغییر دارو در نظر گرفته شود.
• تداخلات دارویی: مورفین همراه دیگر داروهای سرکوب‌کننده مانند بنزودیازپین‌ها، الکل و ضدروان‌پریشی‌ها، ممکن است سرکوب تنفس را با اثر هم‌افزا بیشتر کند. داروهای مؤثر بر آنزیم CYP نیز می‌توانند اثر مورفین را افزایش یا کاهش دهند.
• بارداری و شیردهی: مورفین از جفت عبور می‌کند و ممکن است در جنین خطر سرکوب تنفس ایجاد کند. مصرف طولانی‌مدت می‌تواند سندرم ترک در نوزاد ایجاد کند. در شیردهی به‌دلیل انتقال به شیر باید احتیاط کرد.
• بیماران سالمند: اثر مورفین در سالمندان ممکن است برجسته‌تر باشد. باید با دوز پایین شروع کرد و بیماران را به‌دقت پایش کرد.
• سردرد و دردهای روان‌زاد: مورفین ممکن است در دردهای با منشأ غیرعضوی، به‌ویژه سردرد مزمن، بی‌اثر باشد و خطر غیرضروری وابستگی ایجاد کند. در چنین دردهایی باید با دقت ارزیابی شود.
• خطر مصرف بیش‌ازحد: در مصرف بیش‌ازحد ممکن است نارسایی شدید تنفس، افت فشار خون، بیهوشی و مرگ رخ دهد. آنتاگونیست‌های اوپیوئیدی مانند نالوکسان باید در درمان اورژانسی استفاده شوند.

عوارض جانبی

• یبوست: 40–90%
• تهوع: 20–40%
• استفراغ: 15–30%
• خواب‌آلودگی / آرام‌بخشی: 20–60%
• سرگیجه: 10–20%
• سردرد: 5–15%
• خارش: 5–15%
• افزایش تعریق: 5–10%
• دشواری ادرار کردن (احتباس ادرار): 5–10%
• خشکی دهان: 10–20%
• سرخوشی: 5–15%
• ملالت (احساس ناراحتی و بی‌قراری): 1–5%
• سرکوب تنفس: <5% (در دوز بالا یا بیماران بدون سابقه اوپیوئید)
• ایجاد تحمل: %>50 (در مصرف طولانی‌مدت)
• وابستگی و نشانه‌های ترک: <10% (با دوز و مدت مصرف ممکن است بیشتر شود)
• افت فشار خون: 5–10%
• برادی‌کاردی (کاهش ضربان): %<5
• تغییر هوشیاری / گیجی: 5–10% (به‌ویژه در سالمندان)
• افزایش ترشحات راه هوایی: %<5
• میوز (تنگ شدن مردمک): %>80 (اثر کلاسیک اوپیوئید)
• تغییر سطح هورمون‌ها، مانند کاهش تستوسترون: 5–15%
• بی‌قراری پاها / اسپاسم عضلانی: 1–5%
• واکنش آلرژیک نادر (کهیر، آنافیلاکسی): <1%