Ce este morfina (clorhidratul de morfină)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da. Data primei aprobări: 1941 (primele formulări de sulfat de morfină aprobate de FDA). Notă: la 27 ianuarie 2010, FDA a aprobat oficial soluția orală de sulfat de morfină.
• Denumire comercială: Morfia comprimate (forma cea mai frecvent disponibilă în Turcia), MS Contin, Kadian, Avinza, Oramorph, Sevredol și alte produse comercializate sub denumiri generice
• Substanță activă: Clorhidrat de morfină
• Mod de administrare: Comprimate orale, soluție orală, injecție (IV/IM/SC), supozitoare rectale, capsule/comprimate cu eliberare prelungită
• Clasă: Analgezic opioid
• Categorie: Calmant al durerii (analgezic), narcotic
• Producător: Purdue Pharma, Hikma Pharmaceuticals, Teva, Mallinckrodt, Pfizer și mulți producători de generice
• Distribuție în Turcia: Distribuția se realizează limitat și controlat prin spitale și farmacii din sistemul SGK din Turcia (pe rețetă verde sau roșie). İlko İlaç, Galen İlaç, Gen İlaç, Osel İlaç
• Tipuri de cancer pentru care este aprobată: În cancerele avansate, în special în boala metastatică sau în tratamentul paliativ, este utilizată frecvent ca opțiune opioidă principală pentru gestionarea durerii cronice moderate-severe asociate cancerului.

Ce este morfina? Cum acționează?

Morfina este un analgezic opioid puternic din grupa opiaceelor. În medicină este utilizată pentru ameliorarea durerii moderate și severe. Este un alcaloid obținut în mod natural din macul de opiu (Papaver somniferum) și folosit de mult timp în medicina modernă. Datorită eficacității sale, este frecvent aleasă pentru durerea postoperatorie, durerea oncologică, traumatisme, durerea cronică și îngrijirea paliativă.

Care este mecanismul de acțiune?

Morfina acționează prin receptorii opioizi din sistemul nervos central (SNC) și periferic. Acești receptori sunt structuri proteice care interacționează cu opioidele endogene, precum endorfinele și enkefalinele, implicate în controlul natural al durerii. Morfina este un imitator puternic al acestui sistem, administrat din exterior.

• Legarea de receptori: Morfina se leagă cu afinitate ridicată în special de receptorii μ-opioizi (mu). Interacționează și cu receptorii opioizi δ (delta) și κ (kappa), dar într-o măsură mai mică.
• Inhibarea transmiterii neuronale: Morfina legată de receptor reduce intrarea calciului în neuroni și crește ieșirea potasiului. Astfel, reduce excitabilitatea electrică a celulei nervoase și împiedică transmiterea semnalelor dureroase.
• Modificarea percepției durerii: Morfina crește pragul durerii, astfel încât durerea este percepută mai puțin, și îi reduce componenta emoțională, ameliorând senzația neplăcută. Acționând și în regiuni cerebrale emoționale, precum sistemul limbic, reduce neliniștea și anxietatea provocate de durere.

Întrebări frecvente despre morfină:

Când se administrează morfină pacienților cu cancer?

La pacienții cu cancer, morfina este administrată, de obicei, ca opioid de primă linie pentru durerea moderată-severă sau severă care nu poate fi controlată cu alte medicamente. Este utilizată pe scară largă în special în boala avansată și metastatică.

Morfina provoacă somnolență?

Da, morfina poate avea efect sedativ, liniștitor. Somnolența, oboseala și reducerea atenției sunt reacții adverse frecvente.

Morfina este un narcotic?

Morfina este un analgezic narcotic puternic. În utilizarea medicală predomină efectul analgezic. Totuși, în caz de abuz poate provoca dependență, motiv pentru care face parte dintre medicamentele controlate.

Care sunt reacțiile adverse ale morfinei?

Cele mai frecvente reacții adverse sunt constipația, greața, somnolența, amețeala, pruritul și deprimarea respiratorie. În utilizarea îndelungată pot apărea toleranță și dependență.

Morfina provoacă dependență?

Comprimatele și injecțiile cu morfină utilizate în prezent pentru calmarea durerii au un risc foarte mic de dependență. Totuși, utilizarea îndelungată și necontrolată prezintă risc de dependență fizică și psihologică. De aceea, trebuie folosită numai sub supraveghere medicală și pe bază de prescripție.

La ce este utilă morfina?

Morfina este un analgezic puternic. Este utilizată mai ales în durerile oncologice, postoperatorii, traumatice sau cronice. Reduce atât componenta fizică, cât și cea emoțională a durerii.

În ce situații se utilizează morfina?

În durerea oncologică, traumatisme precum fracturi sau arsuri, durere postoperatorie, infarct miocardic, durere la naștere, unele situații de insuficiență cardiacă și îngrijire paliativă.

Istoricul aprobărilor FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 1804: Farmacistul german Friedrich Sertürner a izolat morfina din opiu. Este unul dintre primii alcaloizi obținuți din plante.
• 1827: Compania Merck a început comercializarea morfinei.
• 1941: Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat comprimatele de sulfat de morfină. Aceasta este data aprobării oficiale a morfinei de către FDA.
• 27 ianuarie 2010: FDA a aprobat soluția orală de sulfat de morfină pentru tratarea durerii acute și cronice moderate până la severe.
• 2 iunie 2023: FDA a aprobat soluția orală și comprimatele de sulfat de morfină pentru tratarea durerii severe la pacienții adulți și pediatrici.

Autorizarea în Turcia

Statutul autorizării morfinei în Turcia este supravegheat de Agenția pentru Medicamente și Dispozitive Medicale din Turcia (TİTCK), din cadrul Ministerului Sănătății. Este autorizată ca medicament controlat, pe „rețetă verde” sau „rețetă roșie”.

Indicații terapeutice

• Dureri acute și severe: fracturi, luxații, răni, amputări sau striviri ale membrelor, arsuri, traumatisme, infarct miocardic, colici produse de calculi renali, dureri din ulcer penetrant.
• Durere oncologică, carcinom metastatic, boli în stadiu terminal: la acești pacienți, morfina trebuie administrată regulat și pe termen lung.
• Durere postoperatorie: ajută pacientul să se mobilizeze mai devreme.
• Analgezie obstetricală
• Manevre ortopedice și diagnostice
• Edem pulmonar și insuficiență ventriculară stângă acută: morfina produce în această situație o ameliorare dramatică prin reducerea fricii și anxietății, scăderea consumului de oxigen și redistribuirea sângelui din plămânul congestionat către periferie. Totuși, nu trebuie utilizată în edemul pulmonar produs de iritanți.
• Ca medicație preanestezică: nu trebuie utilizată în absența unei indicații speciale.
• În chirurgia cardiovasculară: s-a raportat că, administrată împreună cu anestezice inhalatorii și i.v., crește indicii cardiaci și presiunile venoasă centrală și arterială pulmonară și că poate fi utilizată la pacienții cu rezervă circulatorie minimă.

Este rambursată?

Este rambursată prin SGK din Turcia. Morfia se vinde pe rețetă roșie și poate fi procurată numai cu prescripție medicală.

Preț: Morfin HCL 0,01 gr, 10 fiole: 113,62 TL; Morfin 0,02 gr, 5 fiole: 79,39 TL; Morfia 15 mg comprimate: 239,88 TL; Morfia 30 mg comprimate: 269,92 TL; Morfia 60 mg comprimate: 252,85 TL

Ce este Morfia?

Morfia este forma orală de morfină cea mai frecvent disponibilă în Turcia, atât în spitale, cât și pe bază de prescripție în cadrul SGK. Prin efectul puternic și utilizarea controlată, are un rol important în îmbunătățirea calității vieții, mai ales a pacienților cu cancer.

Morfia este indicată pentru tratarea durerii acute și cronice moderate până la severe. Este utilizată frecvent în scop paliativ la pacienții cu cancer. Fiind un analgezic opioid, poate fi procurată numai pe bază de prescripție medicală și de rețetă roșie.

Doza inițială: 15–30 mg, la fiecare 4 ore

Mecanisme de rezistență

În urma utilizării îndelungate a morfinei, organismul poate dezvolta toleranță la medicament. Astfel, sunt necesare doze tot mai mari pentru obținerea aceluiași efect. Apariția toleranței se bazează pe mai multe mecanisme:

• Reducerea numărului de receptori opioizi
• Scăderea sensibilității receptorilor
• Adaptarea căilor de semnalizare
• Reducerea răspunsului sistemului nervos central la medicament prin modificări neuroplastice

În plus, în anumite situații clinice, precum durerea neuropată, opioidele pot fi mai puțin eficiente. Acesta este un exemplu clinic de rezistență farmacologică.

Absorbție

• Când este administrată oral, morfina se absoarbe rapid din stomac și intestinul subțire. Totuși, suferă un efect important de prim pasaj: metabolizarea în ficat îi reduce biodisponibilitatea.
• Biodisponibilitate orală: de obicei între 20–40%.
• Această pierdere nu apare la administrarea parenterală, prin injecție, care produce astfel un efect mai puternic și mai rapid.

Distribuție

• Morfina se leagă moderat de proteinele plasmatice și se distribuie rapid în lichidele organismului. Pătrunde în special în organele bine vascularizate, precum creierul, măduva spinării, ficatul, rinichii și intestinul.
• Volum de distribuție: aproximativ 3–5 L/kg
• Poate traversa bariera hematoencefalică, dar mai lent decât opioidele lipofile. De aceea, efectul începe mai târziu, însă durează mai mult.

Metabolizare

• Metabolizarea morfinei are loc în principal în ficat.
• Sistem enzimatic: UDP-glucuroniltransferază (UGT2B7)
• Se formează doi metaboliți principali: morfină-3-glucuronid (M3G), fără efect analgezic, dar cu posibile efecte neurotoxice; și morfină-6-glucuronid (M6G), cu efect analgezic puternic, care contribuie la acțiunea morfinei. Acești metaboliți se pot acumula și pot provoca toxicitate, în special la pacienții cu funcție renală afectată.

Eliminare

• Morfina și metaboliții săi sunt eliminați în principal de rinichi, prin urină.
• Peste 90% se elimină prin urină în primele 24 de ore.
• O mică parte poate ajunge în fecale pe cale biliară.
• Timp de înjumătățire (t½): în medie 2–4 ore la administrarea orală; la formele cu eliberare prelungită, durata este mai mare.
• Metabolitul M6G are un timp de înjumătățire mai lung și un efect mai persistent.

Intervalul dozelor 

Administrare orală, forme cu acțiune scurtă:

• Doza inițială: 5–30 mg, la fiecare 4 ore, ajustată după durere
• Interval de dozare: de obicei 10–60 mg/doză
• Doza zilnică totală: 60–360 mg sau mai mult la pacienții cu toleranță la opioide
• În Turcia este disponibilă sub formă de comprimate Morfia 15 și Morfia 30 mg. 

Administrare orală, forme cu eliberare prelungită:

• Doza inițială: 15–30 mg, la fiecare 12 ore sau 1 administrare pe zi (la 24 de ore)
• Interval de dozare: 15–200 mg/zi, într-o singură doză sau în doze divizate
• În durerea cronică, doza trebuie titrată.
• În Turcia, Morfia CR este disponibilă în cutii cu 20 de comprimate de 15, 30, 60 și 100 mg. 

Injecție (IV, IM, SC):

• 2–10 mg la fiecare 4 ore, prin perfuzie IV lentă.
• Doza poate fi crescută prin titrare.
• Intramuscular (IM) sau subcutanat (SC): 5–20 mg la fiecare 4 ore

Doze pediatrice:

• Se calculează în mg pe kilogram (de exemplu, 0,1–0,2 mg/kg).
• Dozarea și monitorizarea la copii necesită o atenție specială.

La pacienții care nu au primit anterior opioide, trebuie început cu o doză mică, apoi crescută lent.

La pacienții cu toleranță pot fi necesare doze mai mari.

În insuficiența renală și hepatică poate fi necesară ajustarea dozei.

La pacienții vârstnici, doza inițială este, de obicei, mai mică.

Interacțiuni medicamentoase

• Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central: morfina poate produce deprimare respiratorie sinergică împreună cu alte sedative. Pot apărea încetinirea respirației, confuzie și comă. Exemple: benzodiazepine (diazepam, lorazepam), barbiturice (fenobarbital), antipsihotice, somnifere (zopiclonă, zolpidem), alcool.
• Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO): asocierea cu inhibitori MAO poate produce sedare severă, hipotensiune, delir și chiar risc de sindrom serotoninergic. Exemple: selegilină, fenelzină. Morfina nu trebuie începută înainte de trecerea a cel puțin 14 zile de la oprirea IMAO.
• Inductori sau inhibitori ai enzimelor CYP450: morfina este metabolizată în principal de enzimele hepatice de fază 2 (UGT2B7), dar și medicamentele care influențează indirect sistemul CYP pot provoca interacțiuni. Ketoconazolul și claritromicina pot crește nivelul morfinei. Rifampicina, carbamazepina și fenitoina pot reduce eficacitatea morfinei.
• Asocierea cu medicamente serotoninergice: morfina poate crește indirect activitatea serotoninergică. Asocierea cu medicamente care cresc serotonina poate genera risc de sindrom serotoninergic. Exemple: ISRS (fluoxetină, sertralină), IRSN (duloxetină), tramadol.
• Interacțiuni cu relaxante musculare și anticolinergice: în asociere cu medicamente anticolinergice, morfina poate provoca complicații gastrointestinale precum retenție urinară, constipație severă și distensie abdominală.
• Asocierea cu antihipertensive: morfina poate scădea tensiunea arterială prin vasodilatație. Asocierea cu diuretice și antihipertensive poate crește riscul de hipotensiune.
• Naloxonă și alți antagoniști opioizi: substanțe precum naloxona și naltrexona blochează rapid și complet efectul morfinei. Sunt utilizate în intervenția de urgență pentru supradozaj, dar pot declanșa simptome de sevraj.
• La pacienții tratați cu morfină, toate medicamentele concomitente trebuie revizuite atent. Mai ales combinațiile care pot deprima sistemul nervos central trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate.

Situații care necesită atenție

• Riscul de deprimare respiratorie: Morfina are efect deprimant asupra sistemului nervos central. Poate apărea deprimare respiratorie, mai ales la doze mari sau la persoane care nu au utilizat anterior opioide. Trebuie administrată cu prudență în boli respiratorii precum astmul, BPOC și apneea de somn.
• Sedare și modificări ale stării de conștiență: Pot apărea oboseală, somnolență, amețeală și uneori confuzie. Înainte de activități care necesită atenție, precum conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor, este necesară aprobarea medicului privind utilizarea medicamentului.
• Risc de toleranță și dependență: Utilizarea îndelungată poate produce toleranță fiziologică, fiind necesare doze mai mari pentru același efect. Există și risc de dependență psihologică sau fizică. De aceea, utilizarea fără supraveghere medicală este categoric nerecomandată.
• Constipație: Morfina încetinește mișcările intestinale și poate provoca o constipație severă. În timpul tratamentului trebuie luat în considerare un laxativ și trebuie crescut aportul de lichide și fibre.
• Insuficiență renală și hepatică: Deoarece morfina și metaboliții săi activi, în special M6G, sunt eliminați renal, se pot acumula în insuficiența renală, generând risc de toxicitate. Metabolizarea poate încetini și la pacienții cu boală hepatică. În aceste situații trebuie luată în considerare reducerea dozei sau schimbarea medicamentului.
• Interacțiuni medicamentoase: În asociere cu alte medicamente deprimante (benzodiazepine, alcool, antipsihotice), efectul sinergic al morfinei poate crește deprimarea respiratorie. În plus, medicamentele care influențează enzimele CYP pot crește sau reduce efectul morfinei.
• Sarcină și alăptare: Morfina traversează placenta și poate provoca deprimare respiratorie la făt. Utilizarea îndelungată poate produce sindrom de sevraj la nou-născut. În perioada alăptării este necesară prudență, deoarece trece în lapte.
• Pacienți vârstnici: Efectul morfinei poate fi mai pronunțat la persoanele vârstnice. Trebuie început cu o doză mică, iar pacienții trebuie monitorizați atent.
• Cefalee și dureri psihogene: Morfina poate fi ineficientă în durerile fără cauză organică, mai ales în situații precum cefaleea cronică, și prezintă un risc inutil de dependență. Utilizarea în astfel de dureri trebuie evaluată atent.
• Riscul de supradozaj: În supradozaj pot apărea insuficiență respiratorie severă, hipotensiune, pierderea conștienței și deces. În tratamentul de urgență trebuie utilizați antagoniști opioizi, precum naloxona.

Reacții adverse

• Constipație: 40–90%
• Greață: 20–40%
• Vărsături: 15–30%
• Somnolență / sedare: 20–60%
• Amețeală: 10–20%
• Cefalee: 5–15%
• Prurit: 5–15%
• Transpirație crescută: 5–10%
• Dificultăți la urinare (retenție urinară): 5–10%
• Uscăciunea gurii: 10–20%
• Euforie (stare de bine): 5–15%
• Disforie (disconfort, neliniște): 1–5%
• Deprimare respiratorie: <5% (la doze mari sau la pacienții fără utilizare anterioară de opioide)
• Dezvoltarea toleranței: >50% (în utilizarea îndelungată)
• Dependență și simptome de sevraj: <10% (pot crește în funcție de doză și durată)
• Hipotensiune (scăderea tensiunii arteriale): 5–10%
• Bradicardie (scăderea frecvenței cardiace): <5%
• Modificări ale stării de conștiență / confuzie: 5–10% (mai ales la vârstnici)
• Creșterea secrețiilor din căile respiratorii: <5%
• Mioză (micșorarea pupilelor): >80% (efect opioid clasic)
• Modificări ale nivelurilor hormonale (de exemplu, scăderea testosteronului): 5–15%
• Neliniște la nivelul picioarelor / spasme musculare: 1–5%
• Reacții alergice rare (urticarie, anafilaxie): <1%