Морфин (морфина гидрохлорид): одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: да, дата первого одобрения — 1941 год, первые одобренные FDA препараты морфина сульфата). Примечание: 27 января 2010 года FDA официально одобрило раствор морфина сульфата для приема внутрь.
• Торговое наименование: таблетки Morfia (наиболее распространенная форма в нашей стране), MS Contin, Kadian, Avinza, Oramorph, Sevredol и другие препараты, продаваемые под непатентованным названием
• Действующее вещество: Морфина гидрохлорид
• Способ применения: Таблетки и раствор для приема внутрь, инъекции (IV/IM/SC), ректальные суппозитории, капсулы/таблетки пролонгированного высвобождения
• Класс: Опиоидный анальгетик
• Категория: Обезболивающее средство (анальгетик), наркотический препарат
• Производитель: Purdue Pharma, Hikma Pharmaceuticals, Teva, Mallinckrodt, Pfizer и многие производители дженериков
• Распространение в Турции: Отпускается ограниченно и под контролем через больницы и аптеки системы SGK (по зеленому или красному рецепту). İlko ilaç, Galen ilaç, Gen ilaç, Osel ilaç
• Онкологические показания, при которых одобрен: Распространенный рак (особенно метастатическое заболевание или паллиативное лечение). Широко используется как основной опиоидный вариант для контроля умеренной и сильной хронической боли, связанной с раком.

Что такое морфин? Каков его механизм действия?

Морфин — сильный опиоидный анальгетик из группы опиатов. В медицине его используют для облегчения умеренной и сильной боли. Это алкалоид, естественным образом получаемый из опийного мака (Papaver somniferum), давно применяемый в современной медицине. Благодаря эффективности его часто выбирают при послеоперационной, онкологической, травматической и хронической боли, а также в паллиативной помощи.

Каков механизм действия?

Морфин действует через опиоидные рецепторы центральной (ЦНС) и периферической нервной системы. Эти рецепторы — белковые структуры, взаимодействующие с эндогенными опиоидами (эндорфинами, энкефалинами), участвующими в естественном контроле боли. Морфин представляет собой мощную вводимую извне имитацию этой системы.

• Связывание с рецепторами: Морфин с высоким сродством связывается прежде всего с μ-опиоидными (мю) рецепторами. В меньшей степени он взаимодействует также с δ- (дельта) и κ- (каппа) опиоидными рецепторами.
• Подавление передачи нервных импульсов: Связавшись с рецептором, морфин уменьшает вход кальция и увеличивает выход калия в нейронах. Это снижает электрическую возбудимость нервной клетки и препятствует передаче болевых сигналов.
• Изменение восприятия боли: Морфин повышает болевой порог (то есть боль ощущается слабее) и уменьшает эмоциональный компонент боли (ослабляет неприятное ощущение). Воздействуя также на эмоциональные области мозга, например лимбическую систему, он уменьшает вызванные болью беспокойство и тревогу.

Частые вопросы о морфине:

Когда онкологическим пациентам назначают морфин?

При умеренной и сильной либо сильной боли, которую не удается контролировать другими препаратами, морфин обычно назначают как опиоид первой линии. Особенно широко его применяют при распространенном и метастатическом раке.

Вызывает ли морфин сонливость?

Да, морфин может оказывать седативное (успокаивающее) действие. Сонливость, утомляемость и снижение внимания относятся к частым побочным эффектам.

Является ли морфин наркотиком?

Морфин — сильный наркотический анальгетик. При медицинском применении на первый план выходит обезболивание. Однако злоупотребление может вызывать зависимость, поэтому он относится к контролируемым препаратам.

Каковы побочные эффекты морфина?

Наиболее частые побочные эффекты: запор, тошнота, сонливость, головокружение, зуд и угнетение дыхания. При длительном применении могут развиваться толерантность и зависимость.

Вызывает ли морфин зависимость?

Риск зависимости при применении современных таблеток и инъекций морфина для обезболивания очень низок. Однако длительное и бесконтрольное использование несет риск физической и психологической зависимости. Поэтому препарат следует применять только по рецепту и под наблюдением врача.

Для чего нужен морфин?

Морфин — сильное обезболивающее средство. Его используют прежде всего при онкологической, послеоперационной, травматической и хронической боли. Он уменьшает как физический, так и эмоциональный компонент боли.

В каких ситуациях применяют морфин?

При онкологической боли, травмах, например переломах и ожогах, послеоперационной боли, инфаркте миокарда, родовой боли, в некоторых случаях сердечной недостаточности и в паллиативной помощи.

История одобрений FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами США)

• 1804: Немецкий фармацевт Friedrich Sertürner выделил морфин из опия. Это один из первых алкалоидов, полученных из растений.
• 1827: Компания Merck начала коммерческую продажу морфина.
• 1941: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило таблетки морфина сульфата. Это дата официального одобрения морфина FDA.
• 27 января 2010 года: FDA одобрило раствор морфина сульфата для приема внутрь для лечения умеренной и сильной острой и хронической боли.
• 2 июня 2023 года: FDA одобрило раствор морфина сульфата для приема внутрь и таблетки для лечения сильной боли у взрослых и детей.

Регистрация в Турции

Регистрационный статус морфина в Турции контролируется Агентством по лекарственным средствам и медицинским изделиям Турции (TİTCK) Министерства здравоохранения; препарат зарегистрирован как контролируемое лекарство, отпускаемое по «зеленому» или «красному» рецепту.

Терапевтические показания

• Острая и сильная боль: переломы, вывихи, ранения, отрывы конечностей, раздавливание, ожоги, травмы, инфаркт миокарда, почечная колика при камнях, боль при пенетрирующей язве.
• Онкологическая боль, метастатический рак, терминальные заболевания: этим пациентам морфин следует назначать длительно и регулярно.
• Послеоперационная боль: помогает пациенту раньше начать двигаться.
• Акушерское обезболивание
• Ортопедические и диагностические манипуляции
• Отек легких и острая левожелудочковая недостаточность: морфин обеспечивает выраженное улучшение, уменьшая страх и тревогу, снижая потребление кислорода и перераспределяя кровь от застойных легких к периферии. Однако при отеке легких, вызванном раздражителями, его применять не следует.
• Премедикация перед анестезией: без особого показания применять не следует.
• В сердечно-сосудистой хирургии: сообщалось, что при применении с ингаляционными анестетиками и внутривенном введении он повышает сердечные индексы, центральное венозное и легочное артериальное давление и может использоваться у пациентов с минимальным резервом кровообращения.

Возмещается ли стоимость?

SGK возмещает стоимость. Morfia — препарат, отпускаемый по красному рецепту , который можно получить только по назначению врача.

Цена: Морфин HCL 0,01 gr, 10 ампул — 113,62 TL; морфин 0,02 gr, 5 ампул — 79,39 TL; Morfia 15 mg, таблетки — 239,88 TL; Morfia 30 mg, таблетки — 269,92 TL; Morfia 60 mg, таблетки — 252,85 TL

Что такое Morfia?

Morfia — наиболее распространенная пероральная форма морфина в Турции, доступная по рецепту как в больницах, так и в системе SGK. Благодаря сильному действию и контролируемому применению она занимает важное место в улучшении качества жизни, особенно онкологических пациентов.

Morfia показана для лечения умеренной и сильной острой и хронической боли. У онкологических пациентов ее часто используют с паллиативной целью. Это анальгетик опиоидной группы, доступный только по назначению врача и по красному рецепту.

Начальная доза: 15–30 mg каждые 4 часа

Механизм устойчивости

При длительном применении морфина организм может вырабатывать толерантность к препарату. Это означает, что для достижения прежнего эффекта требуются все более высокие дозы. Развитие толерантности связано с несколькими механизмами:

• Уменьшением числа опиоидных рецепторов
• Снижением чувствительности рецепторов
• Адаптацией путей передачи сигналов
• Нейропластическими изменениями, уменьшающими ответ центральной нервной системы на препарат

Кроме того, при некоторых состояниях, например нейропатической боли, опиоиды могут быть менее эффективны. Это клинический пример фармакологической устойчивости.

Всасывание

• При приеме внутрь морфин быстро всасывается из желудка и тонкой кишки. Однако он подвергается выраженному эффекту первого прохождения: метаболизм в печени снижает его биодоступность.
• Биодоступность при приеме внутрь обычно составляет 20–40%.
• При парентеральном (инъекционном) введении такой потери нет, поэтому инъекции обеспечивают более сильное и быстрое действие.

Распределение

• Морфин умеренно связывается с белками плазмы и быстро распределяется в жидкостях организма. Особенно хорошо он поступает в органы с богатым кровоснабжением, такие как головной и спинной мозг, печень, почки и кишечник.
• Объем распределения: примерно 3–5 L/kg
• Может проходить через гематоэнцефалический барьер, но медленнее липофильных опиоидов. Поэтому действие начинается позже, но продолжается дольше.

Метаболизм

• Метаболизм морфина происходит преимущественно в печени.
• Ферментная система: UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT2B7)
• Образуются два основных метаболита: морфин-3-глюкуронид (M3G) не оказывает анальгетического действия, но может иметь некоторые нейротоксические эффекты; морфин-6-глюкуронид (M6G) обладает сильным обезболивающим действием и вносит вклад в действие морфина. Эти метаболиты могут накапливаться и вызывать токсичность, особенно при нарушении функции почек.

Выведение

• Морфин и его метаболиты выводятся главным образом почками с мочой.
• Более 90% выводится с мочой в первые 24 часа.
• Небольшая часть может поступать с желчью в кал.
• Период полувыведения (t½): в среднем 2–4 часа (при приеме внутрь); у пролонгированных форм он дольше.
• Период полувыведения метаболита M6G дольше, и его действие более продолжительно.

Диапазон доз 

Прием внутрь: короткодействующие формы:

• Начальная доза: 5–30 mg каждые 4 часа с коррекцией по боли
• Диапазон доз: обычно 10–60 mg на прием
• Общая суточная доза: 60–360 mg (или больше у пациентов с толерантностью к опиоидам)
• В Турции доступны таблетки Morfia 15 и Morfia 30 mg. 

Прием внутрь: формы пролонгированного высвобождения:

• Начальная доза: 15–30 mg каждые 12 часов или 1 раз в сутки (24 часа)
• Диапазон доз: 15–200 mg/сутки (однократно или в несколько приемов)
• При хронической боли необходим подбор дозы.
• В нашей стране Morfia CR доступна в дозировках 15, 30, 60, 100 mg, по 20 таблеток. 

Инъекции (IV, IM, SC):

• 2–10 mg каждые 4 часа, медленная инфузия IV.
• Дозу можно повышать путем титрования.
• Внутримышечно (IM) или подкожно (SC): 5–20 mg каждые 4 часа

Дозы для детей:

• Рассчитываются в mg на килограмм массы тела (например, 0,1–0,2 mg/kg).
• Дозирование и наблюдение у детей требуют особой осторожности.

Пациентам, ранее не получавшим опиоиды, следует начинать с низкой дозы и медленно ее повышать.

При толерантности могут потребоваться более высокие дозы.

При почечной и печеночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы.

У пожилых пациентов начальная доза обычно ниже.

Лекарственные взаимодействия

• Совместное применение с препаратами, угнетающими центральную нервную систему: морфин вместе с другими седативными средствами может синергически угнетать дыхание. Возможны замедление дыхания, спутанность сознания и кома. К таким средствам относятся бензодиазепины (например, диазепам, лоразепам), барбитураты (фенобарбитал), антипсихотики, снотворные (зопиклон, золпидем) и алкоголь.
• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): совместное применение с ингибиторами МАО может создавать риск выраженной седации, гипотонии, делирия и даже серотонинового синдрома. Примеры — селегилин, фенелзин. Морфин нельзя начинать ранее чем через 14 дней после отмены ИМАО.
• Индукторы или ингибиторы ферментов CYP450: морфин метаболизируется в печени главным образом ферментами фазы 2 (UGT2B7), однако препараты, косвенно влияющие на систему CYP, тоже могут взаимодействовать с ним. Кетоконазол и кларитромицин могут повышать концентрацию морфина. Рифампин, карбамазепин и фенитоин могут снижать его эффективность.
• Комбинация с серотонинергическими препаратами: морфин может косвенно усиливать серотонинергическую активность. При совместном применении со средствами, повышающими уровень серотонина, возможен серотониновый синдром. Примеры — SSRI (флуоксетин, сертралин), SNRI (дулоксетин), трамадол.
• Взаимодействие с миорелаксантами и антихолинергическими средствами: совместное применение морфина с антихолинергическими препаратами может вызывать такие осложнения, как задержка мочи, тяжелый запор и вздутие живота.
• Комбинация с гипотензивными препаратами: морфин может снижать артериальное давление за счет расширения сосудов. Совместное применение с диуретиками и гипотензивными средствами может повышать риск гипотонии.
• Налоксон и другие антагонисты опиоидов: такие вещества, как налоксон и налтрексон, быстро и полностью блокируют действие морфина. Их применяют при экстренной помощи при передозировке, но они могут провоцировать симптомы отмены.
• У пациентов на терапии морфином необходимо тщательно пересматривать все сопутствующие препараты, особенно избегать комбинаций, способных угнетать центральную нервную систему, либо корректировать дозу.

Ситуации, требующие внимания

• Риск угнетения дыхания: Морфин угнетает центральную нервную систему. Угнетение дыхания возможно особенно при высоких дозах или у людей, ранее не получавших опиоиды. При заболеваниях дыхательной системы, таких как астма, ХОБЛ и апноэ сна, его следует применять осторожно.
• Седация и изменения сознания: Возможны утомляемость, сонливость, головокружение и иногда спутанность сознания. Перед действиями, требующими внимания, такими как вождение и работа с механизмами, необходимо получить разрешение врача.
• Риск толерантности и зависимости: При длительном применении может развиваться физиологическая толерантность: для прежнего эффекта потребуются более высокие дозы. Также существует риск психологической или физической зависимости. Поэтому использование вне врачебного наблюдения категорически не рекомендуется.
• Запор: Морфин замедляет моторику кишечника и может вызывать тяжелый запор. Во время лечения следует рассмотреть слабительные, увеличить потребление жидкости и клетчатки.
• Почечная и печеночная недостаточность: Поскольку морфин и его активные метаболиты, особенно M6G, выводятся почками, при почечной недостаточности они накапливаются с риском токсичности. При заболеваниях печени метаболизм тоже может замедляться. В этих ситуациях следует рассмотреть снижение дозы или замену препарата.
• Лекарственные взаимодействия: При совместном применении морфина с другими угнетающими средствами (бензодиазепинами, алкоголем, антипсихотиками) угнетение дыхания может синергически усиливаться. Кроме того, препараты, влияющие на ферменты CYP, могут усиливать или ослаблять действие морфина.
• Беременность и грудное вскармливание: Морфин проходит через плаценту и может создавать риск угнетения дыхания у плода. При длительном применении у новорожденного может развиться синдром отмены. Во время грудного вскармливания необходима осторожность из-за перехода препарата в молоко.
• Пожилые пациенты: У пожилых действие морфина может быть более выраженным. Следует начинать с низкой дозы и внимательно наблюдать за пациентами.
• Головная и психогенная боль: При боли неорганического происхождения, особенно хронической головной боли, морфин может быть неэффективен и создавать ненужный риск зависимости. При такой боли его применение следует тщательно оценивать.
• Риск передозировки: Передозировка может привести к тяжелой дыхательной недостаточности, гипотонии, потере сознания и смерти. В экстренном лечении следует применять антагонисты опиоидов, такие как налоксон.

Побочные эффекты

• Запор (констипация) 40–90%
• Тошнота 20–40%
• Рвота 15–30%
• Сонливость / седация 20–60%
• Головокружение 10–20%
• Головная боль 5–15%
• Зуд 5–15%
• Повышенная потливость 5–10%
• Затрудненное мочеиспускание (задержка мочи) 5–10%
• Сухость во рту 10–20%
• Эйфория (приподнятое настроение) 5–15%
• Дисфория (неприятные ощущения, беспокойство) 1–5%
• Угнетение дыхания <5% (при высоких дозах или у ранее не получавших опиоиды пациентов)
• Развитие толерантности >50% (при длительном применении)
• Зависимость и симптомы отмены <10% (могут учащаться в зависимости от дозы и продолжительности)
• Гипотония (снижение артериального давления) 5–10%
• Брадикардия (редкий пульс) <5%
• Изменения сознания / спутанность сознания 5–10% (особенно у пожилых)
• Увеличение секреции в дыхательных путях <5%
• Миоз (сужение зрачков) >80% (классический эффект опиоидов)
• Изменения уровня гормонов (например, снижение тестостерона) 5–15%
• Беспокойство в ногах / мышечные спазмы 1–5%
• Редкие аллергические реакции (крапивница, анафилаксия) <1%