تمسیرولیموس (Torisel) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت

تمسیرولیموس (Torisel)

• تأیید FDA: بله (نخستین تأیید: 30 مه 2007)
• نام تجاری: Torisel
• ماده مؤثره: تمسیرولیموس
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (معمولاً هفته‌ای 1 بار, 30–60 دقیقه)
• دسته: مهارکننده mTOR، مشتق راپامایسین
• گروه: ضدنئوپلاسم / درمان هدفمند
• تولیدکننده: Wyeth؛ خریداری‌شده توسط Pfizer
• توزیع / مجوز در ترکیه: با نام Torisel در ترکیه مجوز دارد؛ در اندیکاسیون‌های مشخص طبق شرایط SGK استفاده می‌شود.
• سرطان مورد تأیید: کارسینوم سلول کلیوی متاستاتیک (mRCC)

تمسیرولیموس چیست؟

تمسیرولیموس، از دسته مهارکننده‌های mTOR، هدف پستانداری راپامایسین، است؛ عاملی هدفمند که به‌ویژه در کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته به‌صورت IV استفاده می‌شود. مشتق استری سیرولیموس یا راپامایسین است و پس از سوخت‌وساز، از طریق متابولیت فعال خود، سیرولیموس، نیز به اثرش ادامه می‌دهد.

 سازوکار اثر

اثر ضدتوموری تمسیرولیموس عمدتاً بر مهار مسیر mTORC1 استوار است:

• مهار mTORC1: با تشکیل کمپلکس با FKBP-12، مسیر mTORC1 را مهار می‌کند.
• هدف‌های پایین‌دستی: کیناز p70 S6 یا S6K1 و 4E-BP1 → کاهش ساخت پروتئین و رشد سلول.
• چرخه سلولی: توقف در فاز G1 → کندشدن تکثیر.
• رگ‌زایی: HIF-1α کاهش می‌یابد → کاهش VEGF و عوامل محرک رگ‌زایی.
• آپوپتوز / اتوفاژی: ممکن است در برخی رده‌های سلولی تومور افزایش یابد.

 تاریخچه تأیید FDA

• 31 مه 2007: تأیید Torisel برای درمان RCC پیشرفته
• 19 دسامبر 2006: وضعیت بررسی اولویت‌دار برای NDA
• 6 اکتبر 2006: درخواست‌های NDA و MAA اروپا

🇹🇷 مجوز ترکیه و بازپرداخت SGK

با نام Torisel در ترکیه مجوز دارد. بازپرداخت SGK در RCC متاستاتیک برای بیماران دارای پیش‌آگهی نامطلوب با دست‌کم تعدادی از 6 معیار زیر، یعنی حداقل 3 مورد، و با شرایط گزارش مشخص ممکن است:

نکته: تمسیرولیموس در RCC در چارچوب محدودیت‌های مصرف متوالی/ترکیبی با سونیتینیب، سورافنیب و پازوپانیب و شرایط گزارش بررسی می‌شود.

 قیمت و هزینه هر دوره 

تشخیص / اندیکاسیون: کارسینوم سلول کلیوی متاستاتیک (mRCC) ؛ مصرف در گروه «پیش‌آگهی نامطلوب» با ≥3 معیار طبق شرایط SGK.

 سازوکارهای مقاومت

• فعال‌شدن mTORC2 و فعال‌شدن مجدد AKT: پس از مهار mTORC1، بازخورد مختل می‌شود → PI3K/AKT ممکن است دوباره فعال شود.
• فعال‌سازی بالادستی PI3K/PTEN: جهش PI3K / ازدست‌رفتن PTEN → ممکن است مهار mTOR کافی نباشد.
• عبور از مهار 4E-BP1: مهار ساخت پروتئین ممکن است کامل نباشد.
• سازگاری با اتوفاژی: اتوفاژی در برخی تومورها ممکن است به سازوکار «بقا» تبدیل شود.
• جهش‌های mTOR: ممکن است اتصال دارو کاهش یابد.
• مسیرهای جایگزین: رشد ممکن است با فعال‌سازی MAPK/ERK، JAK/STAT و RAS ادامه یابد.

 فارماکوکینتیک 

جذب

• تجویز وریدی (IV)؛ فراهمی زیستی خوراکی ندارد.
• Cmax معمولاً ظرف ~30 دقیقه پس از انفوزیون.

توزیع

• اتصال به پروتئین پلاسما: 87–91%
• Vd ~172 L، توزیع گسترده بافتی
• عبور محدود از سد خونی–مغزی (BBB)

سوخت‌وساز

• عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شود
• متابولیت فعال: سیرولیموس
• خطر تداخل بالا با مهارکننده‌ها/القاکننده‌های قوی CYP3A4

دفع

• عمدتاً کبدی‌صفراوی از راه صفرا و مدفوع؛ دفع ادراری اندک، <5%
• تمسیرولیموس، t1/2 ~17 ساعت

 محدوده دوز

• دوز آغازین پیشنهادی: 25 mg وریدی (IV)، هفته‌ای 1 بار
• مدت انفوزیون: 30–60 دقیقه
• پیش‌دارو: حدود ~30 دقیقه پیش از تجویز، آنتی‌هیستامین مانند دیفن‌هیدرامین 25–50 mg وریدی (IV)، برای کاهش خطر واکنش انفوزیون.
• کاهش دوز، نمونه: در نارسایی متوسط کبدی 15 mg/هفته؛ تصمیم بالینی بر اساس تداخل/سمیت لازم است.

 تداخل‌های دارویی

مهارکننده‌های CYP3A4 → سطح ↑ / سمیت ↑؛ ممکن است کاهش دوز لازم باشد:

• کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، وراپامیل، دیلتیازم، ریتوناویر و مانند آن‌ها.
• آب گریپ‌فروت

القاکننده‌های CYP3A4 → سطح ↓ / اثربخشی ↓:

• ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال و گل راعی

دیگر نکات: خطر افزایشی عفونت با سرکوبگرهای ایمنی؛ خطر آریتمی با داروهای طولانی‌کننده QT؛ واکسن زنده توصیه نمی‌شود.

 وضعیت‌های نیازمند توجه

• واکنش انفوزیون: پیش‌داروی آنتی‌هیستامین H1 پیش از هر تجویز.
• نارسایی کبد: سوخت‌وساز کبدی → ممکن است سمیت بیشتر شود؛ کاهش دوز در Child-Pugh B و پرهیز در Child-Pugh C.
• عفونت: اثر سرکوبگر ایمنی → پایش عفونت‌های فرصت‌طلب.
• اثرات متابولیک: پیگیری افزایش قند/چربی خون.
• سمیت ریوی: ارزیابی سرفه، تنگی نفس یا تب تازه.
• سمیت خونی: پایش با شمارش خون؛ کم‌خونی، کاهش گلبول سفید و پلاکت.
• بارداری/شیردهی: خطر سمیت جنینی؛ منع مصرف/توصیه نمی‌شود.

 عوارض، نمونه فراوانی