Temsirolimus (Torisel) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

Temsirolimus (Torisel)

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq: 30 may 2007)
• Ticarət adı: Torisel
• Təsiredici maddə: Temsirolimus
• Tətbiq forması: Venadaxili infuziya (adətən həftədə 1 dəfə, 30–60 dəq)
• Sinif: mTOR inhibitoru (rapamisin törəməsi)
• Kateqoriya: Şişəleyhinə / hədəfli müalicə
• İstehsalçı: Wyeth (Pfizer tərəfindən alınıb)
• Türkiyədə paylanması / qeydiyyatı: Torisel adı ilə Türkiyədə qeydiyyatlıdır; SGK şərtlərinə görə müəyyən göstərişlərdə istifadə edilir.
• Təsdiqləndiyi xərçəng: Metastatik böyrək hüceyrəli karsinoma (mRCC)

Temsirolimus nədir?

Temsirolimus mTOR (məməlilərdə rapamisinin hədəfi) inhibitoru sinfindən, xüsusilə irəliləmiş böyrək hüceyrəli karsinomanın müalicəsində istifadə olunan IV hədəfli vasitədir. Sirolimus-un (rapamisin) ester törəməsidir; metabolizə olunduqdan sonra fəal metaboliti sirolimus vasitəsilə də təsirini davam etdirir.

 Təsir mexanizmi

Temsirolimus-un şişəleyhinə təsiri əsasən mTORC1 yolunun inhibisiyasına əsaslanır:

• mTORC1 inhibisiyası: FKBP-12 ilə kompleks yaradaraq mTORC1-i basqılayır.
• Aşağı axın hədəfləri: p70 S6 kinaza (S6K1) və 4E-BP1 → zülal sintezi və hüceyrə böyüməsi azalır.
• Hüceyrə sikli: G1 fazasında dayanma → proliferasiya ləngiyir.
• Angiogenez: HIF-1α azalması → VEGF və proangiogen amillərin azalması.
• Apoptoz / autofagiya: Bəzi şiş hüceyrəsi xətlərində arta bilər.

 FDA təsdiq tarixçəsi

• 31 may 2007: İrəliləmiş RCC müalicəsi üçün Torisel təsdiqi
• 19 dekabr 2006: NDA üçün prioritet baxış statusu
• 6 oktyabr 2006: NDA və Avropa MAA müraciətləri

🇹🇷 Türkiyədə qeydiyyat və SGK ödənişi

Torisel adı ilə Türkiyədə qeydiyyatlıdır. SGK ödənişi metastatik RCC-də pis proqnozlu sayılan xəstələrdə (aşağıdakı 6 meyardan ən azı 3-ü) müəyyən hesabat şərtləri ilə mümkündür:

Qeyd: Temsirolimus RCC-də sunitinib, sorafenib və pazopanib ilə ardıcıl/kombinə istifadə məhdudiyyətləri və hesabat şərtləri çərçivəsində qiymətləndirilir.

 Qiymət və kursun dəyəri 

Diaqnoz / göstəriş: Metastatik böyrək hüceyrəli karsinoma (mRCC) — SGK şərtlərinə görə “pis proqnozlu” qrupda (≥3 meyar) istifadə.

 Davamlılıq mexanizmləri

• mTORC2 fəallaşması və AKT-nin yenidən fəallaşması: mTORC1 basqısından sonra əks əlaqə pozulur → PI3K/AKT yenidən fəallaşa bilər.
• Yuxarı axın fəallaşması (PI3K/PTEN): PI3K mutasiyası / PTEN itkisi → mTOR basqısı yetərsiz qala bilər.
• 4E-BP1 inhibisiyasının aşılması: Zülal sintezinin basqılanması tam olmaya bilər.
• Autofagiya ilə uyğunlaşma: Autofagiya bəzi şişlərdə “sağqalma” mexanizminə çevrilə bilər.
• mTOR mutasiyaları: Dərmanın bağlanması azala bilər.
• Alternativ yollar: MAPK/ERK, JAK/STAT, RAS fəallaşması ilə böyümə davam edə bilər.

 Farmakokinetika 

Sorulma

• IV tətbiq; oral biomənimsənilmə yoxdur.
• Cmax adətən infuziyadan sonra ~30 dəq ərzindədir.

Paylanma

• Plazma zülallarına bağlanma: 87–91%
• Vd ~172 L (toxumalarda geniş paylanma)
• BBB-ni keçməsi məhduddur

Metabolizm

• Əsasən CYP3A4 vasitəsilə metabolizm
• Fəal metabolit: sirolimus
• Güclü CYP3A4 inhibitorları/induktorları ilə qarşılıqlı təsir riski yüksəkdir

Xaric edilmə

• Hepatobiliar yol (öd–nəcis) üstünlük təşkil edir; sidiklə minimal (<5%)
• Temsirolimus t1/2 ~17 saat

 Doza aralığı

• Tövsiyə olunan başlanğıc: 25 mg IV, həftədə 1 dəfə
• İnfuziya müddəti: 30–60 dəq
• Premedikasiya: Tətbiqdən ~30 dəq əvvəl antihistamin (məsələn, difenhidramin 25–50 mg IV) — infuziya reaksiyası riskini azaltmaq üçün.
• Dozanın azaldılması (nümunə): Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığında 15 mg/həftə; qarşılıqlı təsir/toksikliyə görə klinik qərar lazımdır.

 Dərman qarşılıqlı təsirləri

CYP3A4 inhibitorları → səviyyə ↑ / toksiklik ↑ (doza azaldılması lazım ola bilər):

• Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, verapamil, diltiazem, ritonavir və s.
• Qreypfrut şirəsi

CYP3A4 induktorları → səviyyə ↓ / effektivlik ↓:

• Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, dazıotu

Digər diqqət məqamları: İmmunosupressantlarla əlavə infeksiya riski; QT-ni uzadan dərmanlarla aritmiya riski; canlı peyvəndlər tövsiyə edilmir.

 Diqqət edilməli hallar

• İnfuziya reaksiyası: Hər tətbiqdən əvvəl H1 antihistamin premedikasiyası.
• Qaraciyər çatışmazlığı: Qaraciyər metabolizmi → toksiklik arta bilər; Child-Pugh B-də dozanın azaldılması, Child-Pugh C-də istifadədən yayınma.
• İnfeksiya: İmmunosupressiv təsir → fürsətçi infeksiyalar baxımından izləmə.
• Metabolik təsirlər: Hiperqlikemiya/hiperlipidemiya üçün izləmə.
• Ağciyər toksikliyi: Yeni öskürək/təngnəfəslik/qızdırma zamanı qiymətləndirmə.
• Hematoloji toksiklik: Hemoqramla izləmə (anemiya, leykopeniya, trombositopeniya).
• Hamiləlik/əmizdirmə: Dölə toksiklik riski; əks-göstərişdir/tövsiyə edilmir.

 Əlavə təsirlər (tezlik nümunələri)