Что такое темсиролимус (Torisel)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

Темсиролимус (Torisel)

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 30 мая 2007 года)
• Торговое название: Torisel
• Действующее вещество: Темсиролимус
• Способ введения: Внутривенная инфузия (обычно 1 раз в неделю, 30–60 мин)
• Класс: Ингибитор mTOR (производное рапамицина)
• Категория: Противоопухолевый препарат / таргетная терапия
• Производитель: Wyeth (приобретена Pfizer)
• Распространение / регистрация в Турции: Зарегистрирован в Турции как Torisel; применяется по определенным показаниям в соответствии с условиями SGK.
• Одобренное онкологическое показание: Метастатический почечно-клеточный рак (mRCC)

Что такое темсиролимус?

Темсиролимус — таргетный препарат класса ингибиторов mTOR (мишени рапамицина млекопитающих), применяемый прежде всего при распространенном почечно-клеточном раке путем внутривенного введения . Это сложный эфир сиролимуса (рапамицина); после метаболизма его действие продолжается также через активный метаболит сиролимус .

 Механизм действия

Противоопухолевое действие темсиролимуса в основном связано с ингибированием пути mTORC1 :

• Ингибирование mTORC1: Образует комплекс с FKBP-12, подавляя mTORC1.
• Нижележащие мишени: Киназа p70 S6 (S6K1) и 4E-BP1 → снижение синтеза белка и роста клеток.
• Клеточный цикл: Остановка в фазе G1 → замедление пролиферации.
• Ангиогенез: HIF-1α снижается → VEGF и проангиогенные факторы уменьшаются.
• Апоптоз / аутофагия: В некоторых линиях опухолевых клеток могут усиливаться.

 История одобрений FDA

• 31 мая 2007 года: Одобрение Torisel для лечения распространенного RCC
• 19 декабря 2006 года: Приоритетное рассмотрение заявки NDA
• 6 октября 2006 года: Подача NDA и европейской заявки MAA

🇹🇷 Регистрация в Турции и возмещение SGK

Зарегистрирован в Турции как Torisel. Возмещение SGK при метастатическом RCC возможно для пациентов с неблагоприятным прогнозом (из следующих 6 критериев — не менее 3) при соблюдении определенных условий медицинского заключения:

Примечание: Темсиролимус рассматривают с учетом ограничений последовательного/комбинированного применения с сунитинибом, сорафенибом и пазопанибом при RCC и требований к медицинскому заключению.

 Цена и стоимость курса 

Диагноз / показание: Метастатический почечно-клеточный рак (mRCC) — применение в группе неблагоприятного прогноза (≥3 критериев) по условиям SGK.

 Механизмы резистентности

• Активация mTORC2 и повторная активация AKT: После подавления mTORC1 нарушается обратная связь → возможна повторная активация PI3K/AKT.
• Активация вышележащих звеньев (PI3K/PTEN): Мутация PI3K / потеря PTEN → подавление mTOR может быть недостаточным.
• Преодоление ингибирования 4E-BP1: Подавление синтеза белка может быть неполным.
• Адаптация через аутофагию: Аутофагия в некоторых опухолях может стать механизмом выживания.
• Мутации mTOR: Связывание препарата может ослабевать.
• Альтернативные пути: Рост может продолжаться через активацию MAPK/ERK, JAK/STAT, RAS.

 Фармакокинетика 

Всасывание

• Внутривенное введение; пероральной биодоступности нет.
• Cmax обычно в течение ~30 мин после инфузии.

Распределение

• Связывание с белками плазмы: 87–91%
• Vd ~172 L (широкое распределение в тканях)
• Ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер

Метаболизм

• Преимущественно CYP3A4 осуществляет метаболизм
• Активный метаболит: сиролимус
• Высокий риск взаимодействий с сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4

Выведение

• Преимущественно гепатобилиарное (желчь–кал); с мочой минимально (<5%)
• Темсиролимус t1/2 ~17 часов

 Диапазон доз

• Рекомендуемая начальная доза: 25 mg внутривенно 1 раз в неделю
• Продолжительность инфузии: 30–60 мин
• Премедикация: Антигистаминный препарат за ~30 мин до введения, например дифенгидрамин 25–50 mg внутривенно, для уменьшения риска инфузионной реакции.
• Снижение дозы (пример): При умеренной печеночной недостаточности 15 mg/неделю; требуется клиническое решение с учетом взаимодействий/токсичности.

 Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 → концентрация ↑ / токсичность ↑ (может потребоваться снижение дозы):

• Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, ритонавир и др.
• Грейпфрутовый сок

Индукторы CYP3A4 → концентрация ↓ / эффективность ↓:

• Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой

Другие предосторожности: Суммарный риск инфекций с иммунодепрессантами; риск аритмии с препаратами, удлиняющими QT; живые вакцины не рекомендуются.

 Состояния, требующие внимания

• Инфузионная реакция: Премедикация H1-антигистаминным препаратом перед каждым введением.
• Печеночная недостаточность: Печеночный метаболизм → возможное усиление токсичности; снижение дозы при Child-Pugh B, избегать при Child-Pugh C.
• Инфекция: Иммуносупрессивный эффект → наблюдение в отношении оппортунистических инфекций.
• Метаболические эффекты: Контроль гипергликемии/гиперлипидемии.
• Легочная токсичность: Обследование при появлении кашля, одышки, лихорадки.
• Гематологическая токсичность: Контроль общего анализа крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
• Беременность / грудное вскармливание: Риск фетотоксичности; противопоказан / не рекомендуется.

 Побочные эффекты (примеры частоты)