ზანიდატამაბმა HER2-დადებით შორსწასულ სანაღვლე გზების კიბოში FDA-ს დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო

პირველი დამტკიცება

2024 წლის 20 ნოემბერს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა HER2-ზე მიმართულ ბისპეციფიკურ ანტისხეულ ზანიდატამაბ-hrii-ს (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.) მანამდე ნამკურნალებ, არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2-დადებითი (IHK 3+) სანაღვლე გზების კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.

ზანიდატამაბ-hrii-სთვის (Ziihera) მინიჭებული ეს დამტკიცება FDA-ს პირველი სპეციფიკური დამტკიცებაა HER2-დადებითი სანაღვლე გზების კიბოსთვის.

იმავე დღეს FDA-მ VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) კურდღლის მონოკლონური პირველადი ანტისხეული (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) დაამტკიცა თანმხლებ დიაგნოსტიკურ საშუალებად, რათა დაეხმაროს სანაღვლე გზების კიბოს მქონე პაციენტებში Ziihera-თი მკურნალობისთვის შესაფერისი პირების გამოვლენას.

სანაღვლე გზების კიბო რთული დაავადებაა, განსაკუთრებით შორსწასულ სტადიებში მკურნალობის ვარიანტების შეზღუდულობის გამო. ამ კონტექსტში დიდი მნიშვნელობა აქვს ახალი მკურნალობის შექმნას HER2-ის (ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2) დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტებისთვის.

სანაღვლე გზების კიბოს რა ნაწილი არის HER2-დადებითი?

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) რეცეპტორია, რომელსაც კიბოს მრავალ ტიპში უჯრედების ზრდისა და გაყოფის სტიმულირება შეუძლია. HER2-ის ჭარბი ექსპრესია ან გენის ამპლიფიკაცია (დნმ-ში გენის ასლების რაოდენობის ზრდა) კიბოს სხვადასხვა ტიპში, განსაკუთრებით ძუძუსა და კუჭის კიბოებში, გვხვდება.

სანაღვლე სადინრების კიბოში HER2-დადებითობა ნაკლებად გავრცელებულია, თუმცა პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფში მაინც გვხვდება. ღვიძლისგარე სანაღვლე გზების კიბოში HER2-ის მუტაციები ან გენის ამპლიფიკაციები 17,4% – 18,5%-ში, ნაღვლის ბუშტის კიბოში 19,1% – 31,3%-ში, ხოლო ღვიძლშიდა სანაღვლე გზების კიბოში 3,7% – 4,8%-ში აღინიშნება.

ეს მაჩვენებლები სანაღვლე სადინრების კიბოში HER2-ზე მიზნობრივი მკურნალობის გამოყენების პოტენციალს აჩვენებს.

როგორია ზანიდატამაბის მოქმედების მექანიზმი?

ზანიდატამაბი ბისპეციფიკური ანტისხეულია, რომელიც ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ს (HER2) უმიზნებს. ბისპეციფიკურ ანტისხეულებს ორი განსხვავებული სამიზნის ერთდროულად ამოცნობა შეუძლია. ზანიდატამაბი მის სამიზნე HER2 რეცეპტორზე ანტიგენთან დამაკავშირებელ ორ განსხვავებულ უბანს უკავშირდება: HER2-ის დიმერიზაციის უბანსა და უჯრედგარე იუქსტამემბრანულ უბანს.

ეს სპეციფიკური აგებულება ზანიდატამაბს ეხმარება HER2 მოლეკულებს შორის ჯვარედინი კავშირების წარმოქმნასა და უჯრედის ზედაპირზე რეცეპტორების დაჯგუფებაში. ეს რეცეპტორების უჯრედში შეყვანასა და HER2 სასიგნალო გზის აქტივობის შემცირებას უზრუნველყოფს. პროცესი კიბოს უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას აკონტროლებს, რადგან HER2 ზოგიერთ კიბოში უჯრედების ზრდასა და გაყოფას ასტიმულირებს.

ზანიდატამაბი ასევე ააქტიურებს იმუნური სისტემის მექანიზმებს, რომლებსაც ეწოდება ანტისხეულდამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა (ADCC), ანტისხეულდამოკიდებული უჯრედული ფაგოციტოზი (ADCP) და კომპლემენტდამოკიდებული ციტოტოქსიკურობა (CDC).

ADCC აღნიშნავს ანტისხეულების უნარს, სპეციალური უჯრედების (მაგალითად, ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების) მეშვეობით სამიზნე უჯრედები დახოცოს. ზანიდატამაბი იმუნური სისტემის ბუნებრივ მკვლელ უჯრედებს მიმართავს სამიზნე უჯრედების მოსაკლავად — ამ შემთხვევაში, HER2-ის ჭარბი ექსპრესიის მქონე კიბოს უჯრედებისკენ. ADCP აღნიშნავს ანტისხეულების მიერ სამიზნე უჯრედების შთანთქმის უნარს, ჩვეულებრივ ისეთი უჯრედებით, როგორიცაა მაკროფაგები და დენდრიტული უჯრედები. CDC აღნიშნავს ანტისხეულების უნარს, სამიზნე უჯრედები კომპლემენტის სისტემის შემადგენელი სპეციალური ცილების მეშვეობით დახოცოს.

პრეკლინიკურ კვლევებში ზანიდატამაბმა უფრო ძლიერი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა, ვიდრე მხოლოდ ტრასტუზუმაბმა ან ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის კომბინაციამ. ამიტომ ზანიდატამაბი HER2-დადებითი კიბოების სამკურნალოდ პოტენციური კანდიდატია.

FDA-ს დამტკიცება HERIZON-BTC-01 კვლევის საფუძველზე

FDA-ს დამტკიცება ეფუძნება HERIZON-BTC-01 სახელწოდების ღია, მრავალცენტრიანი, ერთჯგუფიანი კლინიკური კვლევის შედეგებს.

კვლევაში შეაფასეს არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2-დადებითი (IHK 3+) სანაღვლე გზების კიბოს მქონე 62 პაციენტი, რომლებსაც ადრე სულ მცირე ერთი ხაზის გემციტაბინის შემცველი მკურნალობა ჰქონდათ მიღებული.

შედეგები:

დამოუკიდებელი ცენტრალური განხილვით, RECIST v1.1 კრიტერიუმების მიხედვით განსაზღვრული

• ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 52% იყო (95% CI: 39, 65).
• პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 14,9 თვე იყო (95% CI: 7,4, ვერ შეფასდა).

ამავე კვლევის სხვა ჯგუფებში, HER2 IHK 3+-ისგან განსხვავებულ პაციენტებში (IHK 0, 1+ ან 2+), ზანიდატამაბის ეფექტიანობა მეტად შეზღუდული აღმოჩნდა.

გვერდითი ეფექტები და გაფრთხილებები

ზანიდატამაბის ყველაზე გავრცელებული გვერდითი ეფექტებია დიარეა, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, მუცლის ტკივილი და დაღლილობა. პრეპარატის ინსტრუქციაში არის ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობის გაფრთხილება; ამიტომ ორსულობისას ან ორსულობის დაგეგმვისას პაციენტებს სიფრთხილე მართებთ.

დოზირება და შეყვანა

ზანიდატამაბის რეკომენდებული დოზაა 20 mg/kg ინტრავენური ინფუზიით ორ კვირაში ერთხელ, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

დასკვნა და სამომავლო პერსპექტივები

მიმდინარე ფაზა 3 კვლევა HERIZON-BTC-302 შორსწასული ან მეტასტაზური HER2-დადებითი სანაღვლე გზების კიბოს (BTC) მქონე პაციენტებში ზანიდატამაბს პირველი ხაზის მკურნალობასთან ერთად სტანდარტულ რეჟიმად ამოწმებს. ეს ბისპეციფიკური ანტისხეული ასევე მუშავდება შორსწასული/მეტასტაზური HER2-დადებითი გასტროეზოფაგური ადენოკარცინომის სამკურნალოდ.

FDA-ს მიერ ზანიდატამაბის დაჩქარებული დამტკიცება იმედის მომცემი მიღწევაა HER2-დადებითი შორსწასული სანაღვლე გზების კიბოს მქონე პაციენტებისთვის. ეს დამტკიცება ახალ ვარიანტს აძლევს პაციენტთა ჯგუფს, რომელსაც აქამდე მკურნალობის შეზღუდული შესაძლებლობები ჰქონდა. თუმცა დაჩქარებული დამტკიცების შენარჩუნება დამოკიდებულია პრეპარატის კლინიკური სარგებლის დამადასტურებელი დამატებითი კვლევების შედეგებზე. ამიტომ მნიშვნელოვანია ზანიდატამაბის ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების უფრო სრულყოფილი შესწავლა.