Beschleunigte FDA-Zulassung für Zanidatamab bei fortgeschrittenem HER2-positivem Gallenwegskrebs

Erste Zulassung

Am 20. November 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA dem HER2-gerichteten bispezifischen Antikörper Zanidatamab-hrii (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.) eine beschleunigte Zulassung für vorbehandelte Patienten mit nicht operablem oder metastasiertem HER2-positivem (IHK 3+) Gallenwegskrebs.

Diese Zulassung von Zanidatamab-hrii (Ziihera) ist die erste spezifische FDA-Zulassung für HER2-positiven Gallenwegskrebs.

Am selben Tag genehmigte die FDA den monoklonalen Kaninchen-Primärantikörper VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) als Begleitdiagnostikum. Er soll helfen, Patienten mit Gallenwegskrebs zu identifizieren, die für eine Behandlung mit Ziihera infrage kommen.

Gallenwegskrebs ist insbesondere in fortgeschrittenen Stadien wegen der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten eine schwierige Erkrankung. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien für Patienten mit HER2-positiven Tumoren (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) besonders wichtig.

Wie häufig ist Gallenwegskrebs HER2-positiv?

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) ist ein Rezeptor, der bei vielen Krebsarten Zellwachstum und Zellteilung anregen kann. Eine HER2-Überexpression oder Genamplifikation, also eine erhöhte Kopienzahl des Gens in der DNA, tritt bei verschiedenen Krebsarten auf, insbesondere bei Brust- und Magenkrebs.

Bei Gallengangskrebs ist eine HER2-Positivität seltener, kommt aber in einer bestimmten Patientengruppe vor. Bei extrahepatischen Gallenwegstumoren werden HER2-Mutationen oder Genamplifikationen mit einer Häufigkeit von 17,4% - 18,5% beobachtet, bei Gallenblasenkrebs mit 19,1% - 31,3% und bei intrahepatischen Gallenwegstumoren mit 3,7% - 4,8%.

Diese Häufigkeiten zeigen das mögliche Einsatzgebiet HER2-gerichteter Therapien bei Gallengangskrebs.

Wie wirkt Zanidatamab?

Zanidatamab ist ein bispezifischer Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Bispezifische Antikörper können zwei unterschiedliche Zielstrukturen gleichzeitig erkennen. Zanidatamab bindet an zwei unterschiedliche Antigenbindungsbereiche des HER2-Rezeptors: die Dimerisierungsdomäne von HER2 und die extrazelluläre juxtamembranäre Domäne.

Diese besondere Struktur ermöglicht Quervernetzungen zwischen HER2-Molekülen und fördert deren Zusammenlagerung auf der Zelloberfläche. Dadurch werden die Rezeptoren in die Zelle aufgenommen und die Aktivität des HER2-Signalwegs vermindert. Dies kontrolliert das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen, da HER2 bei bestimmten Krebsarten Zellwachstum und Zellteilung anregt.

Zanidatamab aktiviert außerdem Immunmechanismen wie die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC).

ADCC bezeichnet die Fähigkeit von Antikörpern, Zielzellen mithilfe spezialisierter Zellen, beispielsweise natürlicher Killerzellen, abtöten zu lassen. Zanidatamab lenkt die natürlichen Killerzellen des Immunsystems gegen die Zielzellen, hier Krebszellen mit HER2-Überexpression. ADCP bezeichnet die antikörpervermittelte Aufnahme von Zielzellen, in der Regel durch Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen. CDC bezeichnet die Fähigkeit von Antikörpern, Zielzellen mithilfe spezieller Proteine des Komplementsystems abzutöten.

In präklinischen Studien zeigte Zanidatamab eine stärkere Antitumoraktivität als Trastuzumab allein oder die Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab. Deshalb ist Zanidatamab ein potenzieller Kandidat zur Behandlung HER2-positiver Krebserkrankungen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der HERIZON-BTC-01-Studie

Die FDA-Zulassung beruht auf den Ergebnissen der HERIZON-BTC-01, einer offenen, multizentrischen, einarmigen klinischen Studie.

Untersucht wurden 62 Patienten mit nicht operablem oder metastasiertem HER2-positivem (IHK 3+) Gallenwegskrebs, die zuvor mindestens eine Gemcitabin-haltige Behandlungslinie erhalten hatten.

Ergebnisse:

Die durch eine unabhängige zentrale Begutachtung nach RECIST v1.1 bestimmte

• objektive Ansprechrate betrug 52% (95% CI: 39, 65).
• Die mediane Ansprechdauer betrug 14,9 Monate (95% CI: 7,4, nicht abschätzbar).

In anderen Armen derselben Studie war die Wirksamkeit von Zanidatamab bei Patienten ohne HER2 IHK 3+, also mit IHK 0, 1+ oder 2+, sehr begrenzt.

Nebenwirkungen und Warnhinweise

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Zanidatamab gehören Durchfall, infusionsbedingte Reaktionen, Bauchschmerzen und Müdigkeit. Die Fachinformation enthält einen Warnhinweis zur embryofetalen Toxizität. Deshalb ist bei Schwangeren und Patienten mit geplanter Schwangerschaft Vorsicht geboten.

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Zanidatamab-Dosis beträgt 20 mg/kg als intravenöse Infusion alle zwei Wochen bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität.

Fazit und Zukunftsperspektiven

Die laufende Phase-3-Studie HERIZON-BTC-302 untersucht Zanidatamab bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Gallenwegskrebs (BTC) als Standardregime zusammen mit einer Erstlinienbehandlung. Der bispezifische Antikörper wird auch für die Behandlung fortgeschrittener/metastasierter HER2-positiver gastroösophagealer Adenokarzinome entwickelt.

Die beschleunigte FDA-Zulassung von Zanidatamab ist eine vielversprechende Entwicklung für Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Gallenwegskrebs. Sie eröffnet dieser Gruppe, die zuvor nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten hatte, eine neue Therapieoption. Der Fortbestand der beschleunigten Zulassung hängt jedoch von weiteren Studien ab, die den klinischen Nutzen bestätigen. Deshalb sind umfassendere Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Zanidatamab wichtig.