Занидатамаб получил ускоренное одобрение FDA при распространённом HER2-положительном раке желчевыводящих путей

Первое одобрение

20 ноября 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предоставило ускоренное одобрение занидатамабу-hrii (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.), биспецифическому антителу к HER2, для ранее леченных пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным (ИГХ 3+) раком желчевыводящих путей.

Это одобрение занидатамаба-hrii (Ziihera) стало первым специальным одобрением FDA для HER2-положительного рака желчевыводящих путей.

В тот же день FDA одобрило кроличье моноклональное первичное антитело VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) как сопутствующее диагностическое средство, помогающее определить пациентов с раком желчевыводящих путей, которым может подходить лечение Ziihera.

Рак желчевыводящих путей — сложное заболевание, в частности из-за ограниченных возможностей лечения на поздних стадиях. Поэтому особенно важно разрабатывать новые варианты терапии для пациентов с HER2-положительными опухолями (рецептором эпидермального фактора роста человека 2).

Какая доля опухолей желчевыводящих путей является HER2-положительной?

HER2  (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) — рецептор, способный стимулировать рост и деление клеток при многих видах рака. Гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена (увеличение количества копий гена в ДНК) встречается при различных опухолях, особенно при раке молочной железы и желудка.

HER2-положительный статус при раке желчных протоков встречается реже, но всё же присутствует у определённой группы пациентов. Мутации HER2 или амплификации гена наблюдаются в 17,4% - 18,5% случаев внепечёночного рака желчевыводящих путей, в 19,1% - 31,3% случаев рака желчного пузыря и в 3,7% - 4,8% случаев внутрипечёночного рака желчевыводящих путей.

Эти показатели указывают на потенциальную применимость терапии, направленной на HER2, при раке желчных протоков.

Как действует занидатамаб?

Занидатамаб — биспецифическое антитело, нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Биспецифические антитела способны одновременно распознавать две разные мишени. Занидатамаб связывается с двумя разными антигенсвязывающими участками выбранного рецептора HER2: доменом димеризации HER2 и внеклеточным юкстамембранным доменом.

Эта особая структура помогает занидатамабу образовывать перекрёстные связи между молекулами HER2 и вызывать кластеризацию рецепторов на поверхности клетки. В результате рецепторы захватываются внутрь клетки, а активность сигнального пути HER2 снижается. Этот процесс сдерживает рост и размножение раковых клеток, поскольку HER2 стимулирует клеточный рост и деление при некоторых видах рака.

Занидатамаб также активирует иммунные механизмы: антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC, Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP, Antibody Dependent Cellular Phagocytosis) и комплементзависимую цитотоксичность (CDC, Complement Dependent Cytotoxicity).

ADCC обозначает способность антител уничтожать клетки-мишени с помощью специальных клеток (например, естественных киллеров). Занидатамаб направляет естественные клетки-киллеры иммунной системы на уничтожение клеток-мишеней — в данном случае раковых клеток с гиперэкспрессией HER2. ADCP обозначает способность антител обеспечивать поглощение клеток-мишеней, обычно такими клетками, как макрофаги и дендритные клетки. CDC обозначает способность антител уничтожать клетки-мишени с помощью специальных белков системы комплемента.

В доклинических исследованиях занидатамаб продемонстрировал более высокую противоопухолевую активность, чем монотерапия трастузумабом или комбинация трастузумаба с пертузумабом. Поэтому занидатамаб является потенциальным кандидатом для лечения HER2-положительных опухолей.

Одобрение FDA на основании исследования HERIZON-BTC-01

Одобрение FDA основано на результатах HERIZON-BTC-01 — открытого многоцентрового клинического исследования с одной группой.

В исследовании оценивали 62 пациента с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным (ИГХ 3+) раком желчевыводящих путей, ранее получивших как минимум одну линию лечения, включавшую гемцитабин.

Результаты:

По независимой централизованной оценке в соответствии с критериями RECIST v1.1

• частота объективного ответа составила 52% (95% CI: 39, 65).
• Медиана длительности ответа составила 14,9 месяца (95% CI: 7,4, не удалось оценить).

В других группах того же исследования эффективность занидатамаба у пациентов без HER2 ИГХ 3+ (с ИГХ 0, 1+ или 2+) была весьма ограниченной.

Побочные эффекты и предупреждения

К наиболее распространённым побочным эффектам занидатамаба относятся диарея, инфузионные реакции, боль в животе и утомляемость. Инструкция содержит предупреждение об эмбриофетальной токсичности, поэтому пациенткам следует соблюдать осторожность во время беременности или при её планировании.

Дозирование и применение

Рекомендуемая доза занидатамаба — 20 mg/kg в виде внутривенной инфузии каждые две недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Выводы и дальнейшие перспективы

В продолжающемся исследовании HERIZON-BTC-302 фазы 3 у пациентов с распространённым или метастатическим HER2-положительным раком желчевыводящих путей (BTC) занидатамаб испытывают как стандартную схему вместе с лечением первой линии. Это биспецифическое антитело также разрабатывается для лечения распространённой/метастатической HER2-положительной гастроэзофагеальной аденокарциномы.

Ускоренное одобрение занидатамаба FDA — обнадёживающее событие для пациентов с распространённым HER2-положительным раком желчевыводящих путей. Оно даёт новый вариант лечения группе пациентов, ранее имевшей ограниченный выбор. Однако сохранение ускоренного одобрения будет зависеть от результатов дополнительных исследований, подтверждающих клиническую пользу препарата. Поэтому важно продолжать более масштабные исследования эффективности и безопасности занидатамаба.