Zanidatamab a primit aprobare accelerată FDA pentru cancerul avansat al căilor biliare HER2-pozitiv

Prima aprobare

La 20 noiembrie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat aprobare accelerată zanidatamab-hrii (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.), un anticorp bispecific îndreptat împotriva HER2, pentru pacienții tratați anterior cu cancer al căilor biliare nerezecabil sau metastatic, HER2-pozitiv (IHC 3+).

Aceasta este prima aprobare specifică FDA pentru cancerul căilor biliare HER2-pozitiv, acordată zanidatamab-hrii (Ziihera).

În aceeași zi, FDA a aprobat anticorpul primar monoclonal de iepure VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) ca dispozitiv diagnostic complementar pentru identificarea pacienților cu cancer biliar care ar putea fi eligibili pentru Ziihera.

Cancerul căilor biliare este dificil, mai ales din cauza opțiunilor limitate în stadiile avansate. Dezvoltarea unor tratamente noi pentru pacienții cu tumori HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman) pozitive este, așadar, foarte importantă.

Ce proporție dintre cancerele biliare este HER2-pozitivă?

HER2  (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este un receptor care poate stimula creșterea și diviziunea celulară în multe tipuri de cancer. Supraexpresia HER2 sau amplificarea genei (creșterea numărului de copii ADN) apare în diferite cancere, în special mamar și gastric.

Pozitivitatea HER2 este mai puțin frecventă în cancerele biliare, dar există într-un anumit grup de pacienți. Mutațiile HER2 sau amplificările genei apar la 17,4% - 18,5% în cancerele biliare extrahepatice, la 19,1% - 31,3% în cancerul vezicii biliare și la 3,7% - 4,8% în cancerele biliare intrahepatice.

Aceste proporții indică potențiala aplicabilitate a terapiilor țintite HER2 în cancerele biliare.

Care este mecanismul de acțiune al zanidatamabului?

Zanidatamabul este un anticorp bispecific care vizează receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2). Anticorpii bispecifici pot recunoaște simultan două ținte diferite. Zanidatamabul se leagă de două regiuni distincte de legare a antigenului de pe receptorul HER2: domeniul de dimerizare HER2 și domeniul extracelular juxtamembranar.

Structura sa permite formarea de legături încrucișate între moleculele HER2 și gruparea receptorilor la suprafața celulei. Aceasta duce la internalizarea receptorilor și reducerea activității căii HER2. Procesul controlează creșterea și multiplicarea celulelor canceroase, deoarece HER2 stimulează aceste procese în unele cancere.

Zanidatamabul activează și mecanismele imune denumite citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (Antibody Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP) și citotoxicitate dependentă de complement (Complement Dependent Cytotoxicity, CDC).

ADCC desemnează capacitatea anticorpilor de a distruge celulele țintă prin celule specializate, precum cele natural killer. Zanidatamabul dirijează celulele natural killer ale sistemului imunitar pentru a distruge celulele țintă, în acest caz celulele canceroase cu supraexpresie HER2. ADCP desemnează capacitatea anticorpilor de a înghiți celulele țintă, de obicei celule precum macrofagele și celulele dendritice. CDC desemnează capacitatea anticorpilor de a distruge celulele țintă prin proteine speciale ale sistemului complement.

În studiile preclinice, zanidatamabul a avut activitate antitumorală superioară trastuzumabului singur sau combinației trastuzumab și pertuzumab. Este, prin urmare, un candidat potențial pentru tratamentul cancerelor HER2-pozitive.

Aprobarea FDA bazată pe studiul HERIZON-BTC-01

Aprobarea FDA se bazează pe rezultatele HERIZON-BTC-01 , un studiu clinic deschis, multicentric, cu un singur braț.

Au fost evaluați 62 de pacienți cu cancer biliar nerezecabil sau metastatic, HER2-pozitiv (IHC 3+), tratați anterior cu cel puțin o linie care conținea gemcitabină.

Rezultate:

Evaluată prin revizuire centrală independentă conform RECIST v1.1,

• rata de răspuns obiectiv a fost de 52% (IC 95%: 39, 65).
• Durata mediană a răspunsului a fost de 14,9 luni (IC 95%: 7,4, imposibil de estimat).

În celelalte brațe ale aceluiași studiu, eficacitatea zanidatamabului a fost foarte limitată la pacienții care nu aveau HER2 IHC 3+ (IHC 0, 1+ sau 2+).

Reacții adverse și avertismente

Cele mai frecvente reacții adverse includ diareea, reacțiile asociate perfuziei, durerea abdominală și fatigabilitatea. Prospectul avertizează asupra toxicității embrio-fetale; persoanele însărcinate sau care planifică o sarcină trebuie, așadar, să fie prudente.

Dozare și administrare

Doza recomandată de zanidatamab este de 20 mg/kg prin perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Concluzii și perspective

HERIZON-BTC-302, un studiu de fază 3 în desfășurare, testează zanidatamabul la pacienții cu cancer biliar (BTC) avansat sau metastatic HER2-pozitiv, împreună cu tratamentul de primă linie, ca schemă terapeutică standard . Anticorpul bispecific este dezvoltat și pentru adenocarcinomul gastroesofagian avansat/metastatic HER2-pozitiv.

Aprobarea accelerată FDA a zanidatamabului este promițătoare pentru pacienții cu cancer biliar avansat HER2-pozitiv, oferind o opțiune nouă unui grup cu alternative anterior limitate. Menținerea aprobării accelerate va depinde însă de studiile suplimentare care confirmă beneficiul clinic. Sunt, prin urmare, importante cercetări mai ample privind eficacitatea și siguranța.