İrəliləmiş HER2-müsbət öd yolları xərçəngində zanidatamab FDA-nın sürətləndirilmiş təsdiqini aldı

İlk təsdiq

20 noyabr 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) əvvəllər müalicə almış, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik HER2-müsbət (IHK 3+) öd yolları xərçəngi olan xəstələr üçün HER2-yə yönəlmiş bispesifik antikor zanidatamab-hrii-yə (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.) sürətləndirilmiş təsdiq vermişdir.

Zanidatamab-hrii (Ziihera) üçün verilən bu təsdiq FDA-nın HER2-müsbət öd yolları xərçənginə yönəlmiş ilk xüsusi təsdiqidir.

Elə həmin gün FDA öd yolları xərçəngi olan xəstələr arasında Ziihera müalicəsinə uyğun ola biləcək şəxsləri müəyyənləşdirməyə kömək etmək məqsədilə VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) dovşan monoklonal birincili antikorunu (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) müalicəyə uyğunluğu müəyyən edən diaqnostik vasitə kimi təsdiqləmişdir.

Öd yolları xərçəngi xüsusilə irəliləmiş mərhələlərdə müalicə seçimləri məhdud olduğuna görə çətin xəstəlikdir. Bu baxımdan HER2 (insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2) müsbət şişləri olan xəstələr üçün yeni müalicə seçimlərinin hazırlanması böyük əhəmiyyət daşıyır.

Öd yolları xərçənglərinin nə qədəri HER2-müsbətdir?

HER2  (insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2) bir çox xərçəng növündə hüceyrələrin böyüməsini və bölünməsini stimullaşdıra bilən reseptordur. HER2-nin həddindən artıq ifadəsi və ya gen səviyyəsində amplifikasiyası (genin DNA-da nüsxə sayının artması) müxtəlif xərçəng növlərində, xüsusilə döş və mədə xərçənglərində müşahidə olunur.

Öd axarı xərçənglərində HER2-müsbətlik daha az yayılmış olsa da, müəyyən xəstə qrupunda rast gəlinir. Qaraciyərdənkənar öd yolları xərçənglərində HER2 mutasiyaları və ya gen amplifikasiyaları 17,4% - 18,5%, öd kisəsi xərçənglərində 19,1% - 31,3%, qaraciyərdaxili öd yolları xərçənglərində isə 3,7% - 4,8% nisbətində müşahidə olunur.

Bu göstəricilər öd axarı xərçənglərində HER2-hədəfli müalicələrin potensial tətbiq imkanını göstərir.

Zanidatamabın təsir mexanizmi necədir?

Zanidatamab insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2-ni (HER2) hədəfləyən bispesifik antikordur. Bispesifik antikorlar eyni vaxtda iki müxtəlif hədəfi tanıya bilir. Zanidatamab hədəf seçdiyi HER2 reseptorunda iki müxtəlif antigenbağlama sahəsinə bağlanır: HER2-nin dimerləşmə sahəsinə və hüceyrədənkənar yukstamembran sahəsinə.

Bu xüsusi quruluş zanidatamabın HER2 molekulları arasında çarpaz əlaqələr yaratmasına və reseptorların hüceyrə səthində toplanmasına kömək edir. Nəticədə reseptorlar hüceyrənin daxilinə alınır və HER2 siqnal yolunun aktivliyi azalır. Bu proses xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını nəzarət altına alır, çünki HER2 bəzi xərçəng növlərində hüceyrə böyüməsini və bölünməsini stimullaşdırır.

Zanidatamab həmçinin antikordan asılı hüceyrə sitotoksikliyi (ADCC), antikordan asılı hüceyrə faqositozu (ADCP) və komplementdən asılı sitotoksiklik (CDC) adlandırılan immun sistemi mexanizmlərini də aktivləşdirir.

ADCC antikorların hədəf hüceyrələri xüsusi hüceyrələr (məsələn, təbii öldürücü hüceyrələr) vasitəsilə öldürmə qabiliyyətini ifadə edir. Zanidatamab hədəf hüceyrələri (bu halda HER2-nin həddindən artıq ifadə olunduğu xərçəng hüceyrələrini) öldürmək üçün immun sisteminin təbii öldürücü hüceyrələrini yönləndirir. ADCP antikorların hədəf hüceyrələri, adətən makrofaqlar və dendritik hüceyrələr kimi hüceyrələri udma qabiliyyətini ifadə edir. CDC antikorların komplement sisteminin bir hissəsi olan xüsusi zülallar vasitəsilə hədəf hüceyrələri öldürmə qabiliyyətini ifadə edir.

Klinikadan əvvəlki tədqiqatlarda zanidatamab tək trastuzumab müalicəsi və ya trastuzumab ilə pertuzumabın kombinasiyasına nisbətən daha yüksək antitumor aktivlik göstərmişdir. Buna görə zanidatamab HER2-müsbət xərçənglərin müalicəsində potensial namizəddir.

HERIZON-BTC-01 tədqiqatına əsaslanan FDA təsdiqi

FDA-nın təsdiqi HERIZON-BTC-01 adlı açıq etiketli, çoxmərkəzli, birqollu klinik tədqiqatın nəticələrinə əsaslanır.

Bu tədqiqatda əvvəllər gemsitabin ehtiva edən ən azı bir müalicə xətti almış, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik HER2-müsbət (IHK 3+) öd yolları xərçəngi olan 62 xəstə qiymətləndirilmişdir.

Nəticələr:

Müstəqil mərkəzi qiymətləndirmədə RECIST v1.1 meyarlarına əsasən müəyyən edilmiş

• obyektiv cavab göstəricisi 52% olmuşdur (95% CI: 39, 65).
• Cavab müddətinin medianı isə 14,9 ay olmuşdur (95% CI: 7,4, qiymətləndirmək mümkün olmayıb).

Eyni tədqiqatın digər qollarında HER2 İHK 3+ olmayan xəstələrdə (İHK 0, 1+ və ya 2+) zanidatamabın effektivliyi olduqca məhdud olmuşdur.

Əlavə təsirlər və xəbərdarlıqlar

Zanidatamabın ən çox rast gəlinən əlavə təsirləri arasında ishal, infuziya ilə əlaqəli reaksiyalar, qarın ağrısı və yorğunluq var. Dərmanın təlimatında embrion-döl toksikliyi barədə xəbərdarlıq yer alır; buna görə hamilə olan və ya hamilə qalmağı planlaşdıran xəstələr diqqətli olmalıdırlar.

Dozalanma və istifadə

Zanidatamabın tövsiyə edilən dozası xəstəlik proqressiyası və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər iki həftədə bir 20 mg/kg venadaxili infuziya şəklindədir.

Nəticə və gələcək perspektivlər

Davam edən faza 3 HERIZON-BTC-302 tədqiqatında irəliləmiş və ya metastatik HER2-müsbət öd yolları xərçəngi (BTC) olan xəstələrdə zanidatamab birinci xətt müalicəsi ilə birlikdə standart müalicə rejimi kimi sınaqdan keçirilir. Bu bispesifik antikor eyni zamanda irəliləmiş/metastatik HER2-müsbət qastroezofageal adenokarsinomanın müalicəsi üçün də hazırlanır.

Zanidatamabın FDA-nın sürətləndirilmiş təsdiqini alması irəliləmiş HER2-müsbət öd yolları xərçəngi olan xəstələr üçün ümidverici yenilikdir. Bu təsdiq əvvəllər müalicə seçimləri məhdud olan xəstə qrupu üçün yeni seçim yaradır. Lakin sürətləndirilmiş təsdiqin davam etməsi dərmanın klinik faydasını təsdiqləyən əlavə tədqiqatların nəticələrindən asılı olacaq. Buna görə zanidatamabın effektivliyi və təhlükəsizliyi üzrə daha geniş tədqiqatların aparılması mühüm əhəmiyyət daşıyır.