HER2 Pozitif İleri Evre Safra Yolu Kanserinde Zanidatamab Hızlandırılmış FDA Onayı Aldı

İlk Onay

20 Kasım 2024 tarihinde, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), daha önce tedavi görmüş, ameliyat edilemeyen veya metastatik HER2-pozitif (IHK 3+) safra yolu kanseri olan hastalar için, HER2'ye yönelik bispesifik bir antikor olan zanidatamab-hrii'ye (Ziihera, Jazz Pharmaceuticals, Inc.) hızlandırılmış onay vermiştir.

Zanidatamab-hrii (Ziihera) için verilen bu onay, HER2 pozitif safra yolu kanserine yönelik FDA tarafından verilen ilk spesifik onaydır.

Aynı gün, FDA, safra yolu kanseri hastalarında Ziihera tedavisine uygun olabilecek kişilerin belirlenmesine yardımcı olmak amacıyla, VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) Tavşan Monoklonal Primer Antikorunu (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) eşlik eden tanı cihazı olarak onaylamıştır.

Safra yolu kanseri, özellikle ileri evrelerinde tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle zorlu bir hastalıktır. Bu bağlamda, HER2 (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) pozitif tümörlere sahip hastalar için yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır.

Safra Yolu Kanserlerinin Ne Kadarı HER2 Pozitiftir?

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), birçok kanser türünde hücre büyümesini ve bölünmesini uyarabilen bir reseptördür. HER2'nin aşırı ifadesi veya gen düzeyinde amplifikasyonu (genin DNA'da kopya sayısının artması), çeşitli kanser türlerinde, özellikle meme ve mide kanserlerinde görülür.

Safra kanalı kanserlerinde HER2 pozitifliği daha az yaygındır, ancak buna rağmen belirli bir hasta grubunda görülür. Karaciğer dışı safra yolu kanserlerinde HER2 mutasyonları veya gen amplifikasyonları %17.4 - %18.5 oranında, safra kesesi kanserlerinde %19.1 - %31.3 oranında ve karaciğer içi safra yolu kanserlerinde ise %3.7 - %4.8 oranında görülür.

Bu oranlar, safra kanalı kanserlerinde HER2 hedefli tedavilerin potansiyel uygulanabilirliğini gösterir.

Zanidatamab Etki Mekanizması Nasıldır?

Zanidatamab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) hedefleyen bir bi-spesifik antikordur. Bi-spesifik antikorlar, iki farklı hedefi eşzamanlı olarak tanıma yeteneğine sahiptir. Zanidatamab, hedef olarak seçtiği HER2 reseptörü üzerinde iki farklı antijen bağlama alanına bağlanır: HER2'nin dimerizasyon alanı ve ekstraselüler juxtamembran alanı.

Bu özel yapısı, zanidatamabın HER2 molekülleri arasında çapraz bağlantılar oluşturmasına ve reseptörlerin hücre yüzeyinde kümelenmesine yardımcı olur. Bu durum, reseptörlerin hücre içine alınmasını ve HER2 sinyal yolunun aktivitesinin azaltılmasını sağlar. Bu süreç, kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını kontrol altına alır çünkü HER2, bazı kanser türlerinde hücre büyümesini ve bölünmesini uyarır.

Zanidatamab ayrıca, Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), Antibody Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP) ve Complement Dependent Cytotoxicity (CDC) adı verilen immün sistem mekanizmalarını da aktive eder.

ADCC, antikorların hedef hücreleri özel hücreler (örneğin, doğal öldürücü hücreler) aracılığıyla öldürme yeteneğini ifade eder. Zanidatamab, hedef hücrelerin (bu durumda HER2'nin aşırı ifade edildiği kanser hücreleri) öldürülmesi için immün sistemin doğal öldürücü hücrelerini yönlendirir. ADCP, antikorların hedef hücreleri, genellikle makrofajlar ve dendritik hücreler gibi hücreleri yutma yeteneğini ifade eder. CDC, antikorların, tamamlayıcı sistemin bir parçası olan özel proteinler aracılığıyla hedef hücreleri öldürme yeteneğini ifade eder.

Ön klinik çalışmalarda, zanidatamab, tek başına trastuzumab tedavisine veya trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonuna göre daha üstün anti-tümör aktivite göstermiştir. Bu nedenle, zanidatamab, HER2 pozitif kanserlerin tedavisinde potansiyel bir adaydır.

HERIZON-BTC-01 Çalışmasıyla Gelen FDA Onayı

FDA'nın onayı, HERIZON-BTC-01 adlı açık etiketli, çok merkezli, tek kollu bir klinik çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır.

Bu çalışmada, daha önce en az bir basamak gemsitabin içeren tedavi almış, ameliyat edilemeyen veya metastatik HER2 pozitif (IHK 3+) safra yolu kanseri olan 62 hasta değerlendirilmiştir.

Sonuçlar:

Bağımsız merkezi inceleme tarafından RECIST v1.1 kriterlerine göre belirlenen

• Objektif yanıt oranı %52 olarak bulunmuştur (95% CI: 39, 65).
• Yanıt süresinin ortancası ise 14.9 ay olarak saptanmıştır (95% CI: 7.4, tahmin edilemedi).

Aynı çalışmanın diğer kollarında yer alan, HER2 İHK 3+ dışındaki hastalarda (İHK 0, 1+, veya 2+) zanidatamabın etkinliği oldukça sınırlı bulunmuştur.

Yan Etkiler ve Uyarılar

Zanidatamabın en yaygın yan etkileri arasında ishal, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, karın ağrısı ve yorgunluk bulunmaktadır. İlacın prospektüsünde embriyo-fetal toksisiteye dair bir uyarı yer almaktadır; bu nedenle, hamilelik sırasında veya hamile kalmayı planlayan hastaların dikkatli olması gerekmektedir.

Dozaj ve Uygulama

Önerilen zanidatamab dozu, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar, iki haftada bir 20 mg/kg intravenöz infüzyon şeklindedir.

Sonuç ve Gelecek Perspektifler

Devam eden bir faz 3 çalışması olan HERIZON-BTC-302, ileri veya metastatik HER2-pozitif safra yolu kanseri (BTC) olan hastalarda zanidatamabı, birinci basamak tedaviyle birlikte standart tedavi rejimi olarak test etmektedir. Bu bispesifik antikor, aynı zamanda ileri/metastatik HER2-pozitif gastroözofajiyal adenokarsinom tedavisinde de geliştirilmektedir.

Zanidatamabın FDA tarafından hızlandırılmış onay alması, HER2 pozitif ileri evre safra yolu kanseri olan hastalar için umut verici bir gelişmedir. Bu onay, daha önce sınırlı tedavi seçeneklerine sahip olan bu hasta grubu için yeni bir tedavi seçeneği sunmaktadır. Ancak, hızlandırılmış onayın devamlılığı, ilacın klinik faydasını doğrulayan ek çalışmaların sonuçlarına bağlı olacaktır. Bu nedenle, zanidatamabın etkinliği ve güvenliği konusunda daha kapsamlı araştırmaların yapılması önem arz etmektedir.