Занидатамаб при HER2-положительном распространенном раке желчных путей
В этой статье
С развитием технологий и накоплением медицинских знаний в лечении рака все большее значение приобретают таргетные подходы . Воздействуя на специфические биологические особенности заболевания, они могут повышать качество жизни и выживаемость. В статье рассматривается исследование эффективности и безопасности занидатамаба — нового варианта лечения HER2-положительного распространенного рака желчных протоков. Рак желчных протоков и путей, особенно на поздних стадиях, трудно поддается лечению, поэтому необходимы новые, более эффективные методы.
HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2, способный стимулировать рост и деление клеток при многих видах рака. Сверхэкспрессия HER2 или амплификация гена — увеличение числа его копий в ДНК — наблюдается при разных опухолях, особенно раке молочной железы и желудка.
При раке желчных протоков HER2-положительный статус встречается реже, но присутствует у определенной группы пациентов. Мутации HER2 или амплификации гена выявляются в 17,4% - 18,5% случаев внепеченочного рака желчных путей, 19,1% - 31,3% случаев рака желчного пузыря и 3,7% - 4,8% случаев внутрипеченочного рака желчных путей.
Эти частоты показывают потенциальную применимость HER2-направленного лечения при раке желчных протоков.
Крупнейшее исследование HER2-направленного препарата фазы 2 при раке желчных протоков
Lancet Oncology опубликовал исследование HERIZON-BTC-01 фазы IIb — крупнейшее испытание HER2-направленного препарата фазы 2 при раке желчных протоков. Д-р James J. Harding и коллеги установили эффективность занидатамаба у ранее леченных пациентов с HER2-положительным распространенным раком желчных протоков.
Как действует занидатамаб?
Занидатамаб — биспецифическое антитело, направленное на рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Биспецифические антитела способны одновременно распознавать две разные мишени. Занидатамаб связывается с двумя разными антигенсвязывающими участками выбранного рецептора HER2: доменом димеризации HER2 и внеклеточным юкстамембранным доменом.
Такое строение помогает занидатамабу образовывать перекрестные связи между молекулами HER2 и собирать рецепторы в кластеры на поверхности клетки. Это способствует их поглощению внутрь клетки и снижению активности сигнального пути HER2. Процесс позволяет контролировать рост и размножение раковых клеток, поскольку при некоторых опухолях HER2 стимулирует рост и деление.
Занидатамаб также активирует иммунные механизмы: антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплементзависимую цитотоксичность (CDC).
ADCC — способность антител уничтожать клетки-мишени с помощью специальных клеток, например естественных киллеров. Занидатамаб направляет естественные киллеры иммунной системы на уничтожение мишеней — в данном случае раковых клеток со сверхэкспрессией HER2. ADCP — способность антител способствовать поглощению клеток-мишеней, обычно такими клетками, как макрофаги и дендритные клетки. CDC — способность антител уничтожать клетки-мишени с помощью особых белков, входящих в систему комплемента.
В доклинических исследованиях занидатамаб показал более высокую противоопухолевую активность, чем один трастузумаб или сочетание трастузумаба с пертузумабом. Поэтому он является потенциальным кандидатом для лечения HER2-положительных опухолей.
Подробности клинического исследования
В исследование включили 87 пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком желчных путей, прогрессировавшим после химиотерапии на основе гемцитабина, из Канады, Чили, Китая, Франции, Италии, Южной Кореи, Испании, Великобритании и США.
Пациентов разделили на две группы по иммуногистохимическому (IHC) баллу HER2:
- группа 1 — 80 пациентов; ИГХ 2+ или 3+, то есть HER2-положительный статус;
- группа 2 — n = 7 пациентов; ИГХ 0 или 1+.
В группе 1 65% пациентов были азиатами, у 89% рак имел стадию 4. Поскольку пациентов с опухолями HER2 ИГХ 0 или 1+ оказалось меньше ожидаемого, набор в группу 2 остановили после полного набора группы 1. Пациенты получали занидатамаб 20 mg/kg каждые 2 недели.
Среди пациентов группы 1:
- у 51% был рак желчного пузыря,
- у 29% — рак внутрипеченочных желчных путей, то есть внутрипеченочная холангиокарцинома,
- у 20% — рак внепеченочных желчных путей, то есть внепеченочная холангиокарцинома.
Первичной конечной точкой была подтвержденная независимой центральной оценкой в группе 1 частота объективного ответа.
Ответы
- На момент среза данных в октябре 2022 года медиана наблюдения составляла 12,4 месяца, межквартильный размах — 9,4–17,2 месяца.
- В группе 1
- у 33 из 80 пациентов (41,3%, 95% доверительный интервал [ДИ] = 30,4%–52,8%) наблюдался объективный ответ; у 1 из них (1,3%) ответ был полным.
- Еще у 22 пациентов (27,5%) отмечено стабильное заболевание.
- Таким образом, эти данные означают частоту контроля заболевания 68,8% .
- У ответивших на лечение медиана длительности ответа составила 12,9 месяца (95% ДИ — от 6,0 месяца до значения, не поддающегося оценке); на момент среза сохранялись 16 ответов (49%).
- Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяца (95% ДИ = 3,7–7,2 месяца).
- Данные общей выживаемости были незрелыми, но выживаемость через 9 месяцев составила 69,9% (95% ДИ = 57,8%–79,1%).
У семи пациентов группы 2 объективных ответов не наблюдали. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 1,9 месяца (95% ДИ — от 1,2 месяца до значения, не поддающегося оценке), медиана общей выживаемости — 5,5 месяца (95% ДИ = 1,2–10,1 месяца).
Ниже показан анализ подгрупп исследования :
Рисунок 1. Частота объективного ответа (ЧОО) по независимой центральной оценке в подгруппах группы 1 с HER2-положительным статусом. Опорные линии показывают границы 95% ДИ общей группы. ECOG PS — функциональный статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group. ИГХ — иммуногистохимия. ЧОО — частота объективного ответа.
Побочные эффекты
Среди всех 87 пациентов наиболее частыми связанными с лечением побочными эффектами любой степени были диарея (37%), инфузионные реакции (33%), снижение фракции выброса (9%, снижение сократимости сердца) и тошнота (9%). Связанные с лечением эффекты степени 3 — событий степени 4 или 5 не было — возникли у 16 пациентов (18%); наиболее частыми были диарея (5%) и снижение фракции выброса (3%). Серьезные связанные с лечением явления любой степени возникли у 8% пациентов. Побочные эффекты привели к прекращению лечения у двух пациентов из-за снижения фракции выброса и пневмонита.
Комментарий
Это одногрупповое исследование фазы 2 оценивало противоопухолевую активность и безопасность занидатамаба при HER2-положительном раке желчных протоков. Распространенный рак желчных протоков известен неблагоприятным течением. Для этой молекулярной подгруппы нет одобренных HER2-направленных методов лечения, поэтому существует значительная медицинская потребность. Результаты показали хорошую переносимость занидатамаба и обнадеживающую активность в монотерапии по частоте и длительности ответа. Это крупнейшее исследование HER2-направленного препарата фазы 2 при раке желчных протоков.
Результаты поддерживают потенциальное применение занидатамаба у пациентов с распространенным раком желчных протоков и статусом HER2 2+ или 3+. На их основании продолжаются усилия по использованию занидатамаба в клинических исследованиях в сочетании с химиотерапией первой линии и в качестве монотерапии распространенного рака желчных протоков.
Источники
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.