ზანიდატამაბი HER2-დადებითი გავრცელებული სანაღვლე გზების კიბოს დროს
ამ სტატიაში
ტექნოლოგიისა და სამედიცინო ცოდნის განვითარებასთან ერთად კიბოს მკურნალობაში მიზნობრივმა მიდგომებმა უფრო დიდი მნიშვნელობა შეიძინა. მიზნობრივ მკურნალობას დაავადების სპეციფიკური ბიოლოგიური მახასიათებლებზე ზემოქმედებით შეუძლია პაციენტების ცხოვრების ხარისხისა და გადარჩენის მაჩვენებლების გაუმჯობესება. ამ სტატიაში განხილულია კვლევა, რომელიც HER2-დადებითი გავრცელებული სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტებში მკურნალობის ახალი ვარიანტის, ზანიდატამაბის ეფექტიანობასა და უსაფრთხოებას იკვლევს. სანაღვლე სადინრის/გზების კიბო განსაკუთრებით გავრცელებულ სტადიებზე რთულად სამკურნალო დაავადებაა, ამიტომ საჭიროა მკურნალობის ახალი და უფრო ეფექტიანი მეთოდები.
HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი, არის რეცეპტორი, რომელსაც კიბოს მრავალი სახეობის დროს უჯრედების ზრდისა და გაყოფის სტიმულირება შეუძლია. HER2-ის ჭარბი ექსპრესია ან გენის დონის ამპლიფიკაცია (დნმ-ში გენის ასლების რაოდენობის ზრდა) კიბოს სხვადასხვა სახეობაში, განსაკუთრებით ძუძუსა და კუჭის კიბოში გვხვდება.
სანაღვლე სადინრის კიბოში HER2-დადებითობა ნაკლებად გავრცელებულია, თუმცა პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფში მაინც გვხვდება. ღვიძლისგარეთა სანაღვლე გზების კიბოში HER2-ის მუტაციები ან გენის ამპლიფიკაციები 17,4% - 18,5%-ში, ნაღვლის ბუშტის კიბოში 19,1% - 31,3%-ში, ღვიძლისშიგა სანაღვლე გზების კიბოში კი 3,7% - 4,8%-ში აღინიშნება.
ეს მაჩვენებლები სანაღვლე სადინრის კიბოში HER2-ზე მიმართული მკურნალობის პოტენციურ გამოყენებადობას აჩვენებს.
სანაღვლე სადინრის კიბოში HER2-ზე მიმართული აგენტის უდიდესი ფაზა-2 კვლევა
Lancet Oncology ჟურნალში გამოქვეყნებული ფაზა IIb კვლევა HERIZON-BTC-01 სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტებში HER2-ზე მიმართული აგენტის უდიდესი ფაზა 2 კვლევაა. დოქტორმა James J. Harding-მა და მისმა კოლეგებმა დაადგინეს, რომ პრეპარატი ზანიდატამაბი ეფექტიანი იყო ადრე ნამკურნალები, HER2-დადებითი გავრცელებული სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტებში.
როგორია ზანიდატამაბის მოქმედების მექანიზმი?
ზანიდატამაბი ბისპეციფიკური ანტისხეულია, რომელიც ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ზე (HER2) არის მიმართული. ბისპეციფიკურ ანტისხეულებს ორი განსხვავებული სამიზნის ერთდროულად ამოცნობა შეუძლიათ. ზანიდატამაბი სამიზნედ შერჩეულ HER2 რეცეპტორზე ანტიგენის დამაკავშირებელ ორ განსხვავებულ უბანს უკავშირდება: HER2-ის დიმერიზაციის უბანსა და უჯრედგარე იუქსტამემბრანულ უბანს.
ეს განსაკუთრებული აგებულება ზანიდატამაბს HER2 მოლეკულებს შორის ჯვარედინი კავშირებისა და უჯრედის ზედაპირზე რეცეპტორების გროვების წარმოქმნაში ეხმარება. შედეგად რეცეპტორები უჯრედის შიგნით გადადის და HER2 სასიგნალო გზის აქტივობა მცირდება. ეს პროცესი კიბოს უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას აკონტროლებს, რადგან HER2 კიბოს ზოგი სახეობის დროს უჯრედის ზრდასა და გაყოფას ასტიმულირებს.
ზანიდატამაბი ასევე ააქტიურებს იმუნური სისტემის მექანიზმებს, რომლებსაც ეწოდება Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) — ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა, Antibody Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP) — ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ფაგოციტოზი და Complement Dependent Cytotoxicity (CDC) — კომპლემენტზე დამოკიდებული ციტოტოქსიკურობა.
ADCC აღნიშნავს ანტისხეულების უნარს, სამიზნე უჯრედები სპეციალური უჯრედების, მაგალითად ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების, მეშვეობით გაანადგურონ. ზანიდატამაბი იმუნური სისტემის ბუნებრივ მკვლელ უჯრედებს მიმართავს სამიზნე უჯრედების — ამ შემთხვევაში კიბოს უჯრედების, რომლებშიც HER2 ჭარბად არის გამოხატული — გასანადგურებლად. ADCP აღნიშნავს ანტისხეულების უნარს, სამიზნე უჯრედები, ჩვეულებრივ ისეთი უჯრედები, როგორიცაა მაკროფაგები და დენდრიტული უჯრედები, შთანთქონ. CDC აღნიშნავს ანტისხეულების უნარს, სამიზნე უჯრედები კომპლემენტის სისტემის შემადგენელი სპეციალური ცილების მეშვეობით გაანადგურონ.
პრეკლინიკურ კვლევებში ზანიდატამაბმა უფრო მაღალი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა, ვიდრე მხოლოდ ტრასტუზუმაბით მკურნალობამ ან ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის კომბინაციამ. ამიტომ ზანიდატამაბი HER2-დადებითი კიბოების მკურნალობის პოტენციური კანდიდატია.
კლინიკური კვლევის დეტალები
კვლევაში კანადიდან, ჩილედან, ჩინეთიდან, საფრანგეთიდან, იტალიიდან, სამხრეთ კორეიდან, ესპანეთიდან, გაერთიანებული სამეფოდან და ამერიკის შეერთებული შტატებიდან ჩაერთო ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური სანაღვლე გზების კიბოს მქონე 87 პაციენტი, რომელთა დაავადებაც გემციტაბინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის დროს პროგრესირებდა.
პაციენტები HER2-ის იმუნოჰისტოქიმიური (IHC) ქულების მიხედვით ორ ჯგუფად დაიყვნენ:
- ჯგუფი 1 (80 პაციენტი; IHK 2+ ან 3+ = HER2-დადებითი) და
- ჯგუფი 2 (n = 7 პაციენტი; IHK 0 ან 1+).
ჯგუფი 1-ის პაციენტთა 65% აზიელი იყო, 89%-ში კი კიბო მე-4 სტადიაზე იყო. HER2 IHK 0 ან 1+ სიმსივნის მქონე პაციენტების რაოდენობა მოსალოდნელზე მცირე აღმოჩნდა, ამიტომ ჯგუფი 1-ის სრულად დაკომპლექტების შემდეგ ჯგუფი 2-ში ჩართვა შეწყდა. პაციენტები ყოველ 2 კვირაში 20 mg/kg ზანიდატამაბს იღებდნენ.
ჯგუფი 1-ის პაციენტებიდან:
- 51%-ს ნაღვლის ბუშტის კიბო ჰქონდა,
- 29%-ს — ღვიძლისშიგა სანაღვლე გზების კიბო (ინტრაჰეპატური ქოლანგიოკარცინომა),
- 20%-ს კი — ღვიძლისგარეთა სანაღვლე გზების კიბო (ექსტრაჰეპატური ქოლანგიოკარცინომა).
კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ჯგუფი 1-ში დამოუკიდებელი ცენტრალური შეფასებით დადგენილი დადასტურებული ობიექტური პასუხის სიხშირე.
პასუხები
- 2022 წლის ოქტომბერში მონაცემების შეჯამებისას დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 12,4 თვე იყო (ინტერკვარტილური დიაპაზონი = 9,4–17,2 თვე).
- ჯგუფი 1-ის
- 80 პაციენტიდან 33-ში (41,3%, 95% სანდოობის ინტერვალი [CI] = 30,4%–52,8%) ობიექტური პასუხი აღინიშნა; მათგან 1-ში (1,3%) სრული პასუხი დაფიქსირდა.
- გარდა ამისა, 22 პაციენტს (27,5%) სტაბილური დაავადება ჰქონდა,
- ეს მონაცემები საბოლოოდ დაავადების კონტროლის 68,8%-იან მაჩვენებელს ნიშნავს.
- მკურნალობაზე მოპასუხე პაციენტებში პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 12,9 თვე იყო (95% CI = 6,0 თვიდან შეუფასებელ ზღვრამდე), მონაცემების შეჯამებისას 16 პასუხი (49%) ჯერ კიდევ გრძელდებოდა.
- მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 5,5 თვე იყო (95% CI = 3,7–7,2 თვე).
- საერთო გადარჩენის მონაცემები ჯერ მოუმწიფებელი იყო, თუმცა 9-თვიანი საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი 69,9% იყო (95% CI = 57,8%–79,1%).
ჯგუფი 2-ის შვიდ პაციენტში ობიექტური პასუხები არ დაფიქსირებულა. პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 1,9 თვე იყო (95% CI = 1,2 თვიდან შეუფასებელ ზღვრამდე), საერთო გადარჩენის მედიანა კი 5,5 თვე იყო (95% CI = 1,2–10,1 თვე).
ქვემოთ შეგიძლიათ იხილოთ კვლევის ქვეჯგუფების ანალიზი:
სურათი 1. ობიექტური პასუხის სიხშირე (OYO), რომელიც დამოუკიდებელმა ცენტრალურმა შეფასებამ ჯგუფი 1-ის (HER2-დადებითი) ქვეჯგუფების მიხედვით განსაზღვრა. საცნობარო ხაზები მთლიანი ჯგუფის 95% CI საზღვრებს აღნიშნავს. ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group-ის ფუნქციური მდგომარეობა. IHK=იმუნოჰისტოქიმია. OYO=ობიექტური პასუხის სიხშირე.
გვერდითი მოვლენები
ყველა 87 პაციენტში ნებისმიერი ხარისხის ყველაზე ხშირი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები იყო დიარეა (37%), ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (33%), განდევნის ფრაქციის დაქვეითება (9%, გულის შეკუმშვის ძალის შემცირება) და გულისრევა (9%). მკურნალობასთან დაკავშირებული მე-3 ხარისხის გვერდითი მოვლენები (მე-4 ან მე-5 ხარისხის მოვლენები არ გამოვლენილა) 16 პაციენტში (18%) აღინიშნა; მათგან ყველაზე ხშირი იყო დიარეა (5%) და განდევნის ფრაქციის დაქვეითება (3%). ნებისმიერი ხარისხის სერიოზული მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები პაციენტთა 8%-ში დაფიქსირდა. მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების გამო ორ პაციენტს მკურნალობა შეუწყდა; მიზეზები იყო განდევნის ფრაქციის დაქვეითება და პნევმონიტი.
კომენტარი
ამ ფაზა 2 ერთჯგუფიანმა კვლევამ შეაფასა ზანიდატამაბის სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა და უსაფრთხოება HER2-დადებითი სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობაში. გავრცელებული სანაღვლე სადინრის კიბო წარმოადგენს პაციენტთა ჯგუფს, რომელიც დაავადების ცუდი მიმდინარეობით არის ცნობილი. ამ მოლეკულური ქვეჯგუფისთვის დამტკიცებული HER2-ზე მიმართული მკურნალობა არ არსებობს, ამიტომ მნიშვნელოვანი სამედიცინო საჭიროებაა. კვლევის შედეგებმა აჩვენა, რომ ზანიდატამაბი კარგად გადაიტანება და პასუხის სიხშირისა და ხანგრძლივობის მხრივ დამაიმედებელ ერთაგენტიან აქტივობას ავლენს. ეს არის სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტებში HER2-ზე მიმართული აგენტის უდიდესი ფაზა 2 კვლევა.
კვლევის შედეგები მხარს უჭერს იმას, რომ ზანიდატამაბი შეიძლება მკურნალობის პოტენციური ვარიანტი იყოს გავრცელებული სანაღვლე სადინრის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, რომლებშიც HER2 შეფასდა როგორც 2+ ან 3+. ამ შედეგების საფუძველზე გრძელდება ძალისხმევა, რომ ზანიდატამაბი კლინიკურ კვლევებში გამოყენებულ იქნეს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში და გავრცელებული სანაღვლე სადინრის კიბოს მონოთერაპიის ვარიანტად.
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.