زانیداتاماب در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی HER2 مثبت
در این مقاله
با پیشرفت فناوری و دانش پزشکی، در درمان سرطان رویکردهای هدفمند اهمیت بیشتری یافته‌اند. درمان‌های هدفمند با هدف گرفتن ویژگی‌های زیستی مشخص بیماری‌ها، ممکن است کیفیت زندگی و میزان بقای بیماران را افزایش دهند. در این مقاله، پژوهشی درباره اثربخشی و ایمنی زانیداتاماب، گزینه درمانی تازه برای بیماران سرطان پیشرفته مجرای صفراوی HER2 مثبت، بررسی می‌شود. سرطان مجرا/مجاری صفراوی، به‌ویژه در مراحل پیشرفته، بیماری دشواری برای درمان است و به همین دلیل به روش‌های درمانی تازه و مؤثرتر نیاز دارد.
HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)، گیرنده‌ای است که می‌تواند رشد و تقسیم سلولی را در بسیاری از سرطان‌ها تحریک کند. بیان بیش از حد HER2 یا تقویت ژنی آن (افزایش تعداد نسخه‌های ژن در DNA)، در سرطان‌های گوناگون، به‌ویژه سرطان پستان و معده دیده می‌شود.
مثبت بودن HER2 در سرطان‌های مجرای صفراوی کمتر شایع است، اما در گروه مشخصی از بیماران دیده می‌شود. جهش‌های HER2 یا تقویت ژنی، در سرطان مجاری صفراوی خارج‌کبدی با میزان 17.4% - 18.5%، در سرطان کیسه صفرا با میزان 19.1% - 31.3% و در سرطان مجاری صفراوی داخل‌کبدی با میزان 3.7% - 4.8% دیده می‌شوند.
این میزان‌ها، قابلیت بالقوه به‌کارگیری درمان‌های هدفمند HER2 در سرطان مجرای صفراوی را نشان می‌دهند.
بزرگ‌ترین پژوهش فاز-2 درباره یک عامل هدفمند HER2 در سرطان مجرای صفراوی
Lancet Oncology مطالعه فاز IIb با نام HERIZON-BTC-01 را منتشر کرد که بزرگ‌ترین کارآزمایی فاز 2 یک عامل هدفمند HER2 در بیماران سرطان مجرای صفراوی است. دکتر James J. Harding و همکارانش دریافتند دارویی به نام زانیداتاماب در بیماران قبلاً درمان‌شده سرطان پیشرفته مجرای صفراوی HER2 مثبت، مؤثر است.
سازوکار اثر زانیداتاماب چیست؟
زانیداتاماب پادتنی دوویژه است که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) را هدف می‌گیرد. پادتن‌های دوویژه می‌توانند هم‌زمان دو هدف متفاوت را شناسایی کنند. زانیداتاماب به دو ناحیه اتصال آنتی‌ژن متفاوت روی گیرنده HER2 هدف خود متصل می‌شود: ناحیه دایمریزاسیون HER2 و ناحیه خارج‌سلولی مجاور غشا.
این ساختار ویژه به زانیداتاماب کمک می‌کند میان مولکول‌های HER2 اتصال‌های عرضی ایجاد کند و گیرنده‌ها را روی سطح سلول خوشه‌بندی کند. این وضعیت موجب ورود گیرنده‌ها به درون سلول و کاهش فعالیت مسیر پیام‌رسانی HER2 می‌شود. این فرایند رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی را مهار می‌کند، زیرا HER2 در بعضی سرطان‌ها رشد و تقسیم سلولی را تحریک می‌کند.
زانیداتاماب همچنین سازوکارهای دستگاه ایمنی به نام‌های Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC)، Antibody Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP) و Complement Dependent Cytotoxicity (CDC) را فعال می‌کند.
ADCC، توانایی پادتن‌ها برای کشتن سلول‌های هدف از طریق سلول‌های ویژه (مانند سلول‌های کشنده طبیعی) را بیان می‌کند. زانیداتاماب سلول‌های کشنده طبیعی دستگاه ایمنی را برای کشتن سلول‌های هدف (در اینجا سلول‌های سرطانی با بیان بیش از حد HER2) هدایت می‌کند. ADCP، توانایی پادتن‌ها برای بلعیدن سلول‌های هدف، معمولاً سلول‌هایی مانند ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک، را بیان می‌کند. CDC، توانایی پادتن‌ها برای کشتن سلول‌های هدف از طریق پروتئین‌های ویژه‌ای را بیان می‌کند که بخشی از دستگاه کمپلمان هستند.
در مطالعات پیش‌بالینی، زانیداتاماب در مقایسه با تراستوزوماب به‌تنهایی یا ترکیب تراستوزوماب و پرتوزوماب، فعالیت ضدتوموری بیشتری نشان داده است. بنابراین، زانیداتاماب گزینه‌ای بالقوه برای درمان سرطان‌های HER2 مثبت است.
جزئیات کارآزمایی بالینی
این پژوهش شامل 87 بیمار مبتلا به سرطان مجاری صفراوی پیشرفته موضعی یا متاستاتیک بود که با شیمی‌درمانی بر پایه جمسیتابین پیشرفت کرده بودند؛ بیماران از کانادا، شیلی، چین، فرانسه، ایتالیا، کره جنوبی، اسپانیا، بریتانیا و ایالات متحده آمریکا وارد مطالعه شدند.
بیماران بر اساس امتیاز ایمونوهیستوشیمی (IHC) برای HER2، به دو گروه تقسیم شدند:
- گروه 1 (80 بیمار؛ IHK برابر با 2+ یا 3+ = HER2 مثبت) و
- گروه 2 (n = 7 بیمار؛ IHK برابر با 0 یا 1+).
از بیماران گروه 1، میزان 65% آسیایی بودند و در 89% سرطان در مرحله 4 بود. چون تعداد بیماران دارای تومور HER2 IHK برابر با 0 یا 1+ کمتر از انتظار بود، وقتی ثبت‌نام گروه 1 کامل شد، ثبت‌نام گروه 2 متوقف شد. بیماران هر 2 هفته، 20 mg/kg زانیداتاماب دریافت کردند.
از بیماران گروه 1؛
- 51% سرطان کیسه صفرا داشتند،
- 29% مبتلا به سرطان مجاری صفراوی داخل‌کبدی (کلانژیوکارسینوم داخل‌کبدی) و
- 20% مبتلا به سرطان مجاری صفراوی خارج‌کبدی (کلانژیوکارسینوم خارج‌کبدی) بودند.
نقطه پایانی اصلی مطالعه، در گروه 1 و بر اساس بررسی مرکزی مستقل، میزان پاسخ عینی تأییدشده بود.
پاسخ‌ها
- هنگام برش داده‌ها در اکتبر 2022، میانه پیگیری 12,4 ماه بود (دامنه بین‌چارکی = 9,4–17,2 ماه).
- در گروه 1،
- از 80 بیمار، در 33 نفر (41.3%، فاصله اطمینان 95% [CI] = 30.4%–52.8%) پاسخ عینی دیده شد؛ از میان آن‌ها، 1 نفر (1.3%) پاسخ کامل داشت.
- افزون بر این، 22 بیمار (27.5%) بیماری پایدار نشان دادند،
- این داده‌ها در مجموع به معنای میزان کنترل بیماری 68.8% هستند.
- در پاسخ‌دهندگان به درمان، میانه مدت پاسخ 12,9 ماه بود (95% CI = از 6,0 ماه تا غیرقابل برآورد) و هنگام برش داده‌ها، 16 پاسخ (49%) همچنان ادامه داشت.
- میانه بقای بدون پیشرفت 5,5 ماه بود (95% CI = 3,7–7,2 ماه).
- داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نبودند، اما میزان بقای کلی 9 ماهه 69.9% (95% CI = 57.8%–79.1%) بود.
در هفت بیمار گروه 2، پاسخی عینی دیده نشد. میانه بقای بدون پیشرفت 1,9 ماه بود (95% CI = از 1,2 ماه تا غیرقابل برآورد) و میانه بقای کلی 5,5 ماه بود (95% CI = 1,2–10,1 ماه).
در ادامه، تحلیل زیرگروهی پژوهش قابل مشاهده است:
شکل 1. میزان پاسخ عینی (OYO) تعیین‌شده با بررسی مرکزی مستقل، بر اساس زیرگروه‌های گروه 1 (HER2 مثبت). خطوط مرجع، حدود 95% CI گروه کلی را نشان می‌دهند. ECOG PS=وضعیت عملکردی Eastern Cooperative Oncology Group. IHK=ایمونوهیستوشیمی. OYO=میزان پاسخ عینی.
عوارض جانبی
در مجموع 87 بیمار، شایع‌ترین عوارض مرتبط با درمان با هر درجه‌ای شامل اسهال (37%)، واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (33%)، کاهش کسر جهشی (9%، کاهش قدرت انقباض قلب) و تهوع (9%) بودند. عوارض مرتبط با درمان درجه 3 (رویداد درجه 4 یا 5 دیده نشد)، در 16 بیمار (18%) رخ دادند که شایع‌ترین آن‌ها اسهال (5%) و کاهش کسر جهشی (3%) بود. عوارض جدی مرتبط با درمان با هر درجه‌ای، در 8% بیماران رخ دادند. عوارض مرتبط با درمان باعث قطع درمان در دو بیمار شدند که شامل کاهش کسر جهشی و پنومونیت بود.
تفسیر
این مطالعه تک‌بازویی فاز 2، فعالیت ضدتوموری و ایمنی زانیداتاماب را در درمان بیماران سرطان مجرای صفراوی HER2 مثبت ارزیابی کرد. بیماران سرطان پیشرفته مجرای صفراوی، گروهی با سیر بیماری نامطلوب شناخته می‌شوند. برای این زیرگروه مولکولی، درمان‌های هدفمند HER2 تأییدشده‌ای وجود ندارند و از این رو نیاز پزشکی مهمی وجود دارد. نتایج این پژوهش نشان دادند زانیداتاماب به‌خوبی تحمل شد و از نظر میزان و مدت پاسخ، فعالیت تک‌دارویی امیدبخشی داشت. این بزرگ‌ترین کارآزمایی فاز 2 یک عامل هدفمند HER2 در بیماران سرطان مجرای صفراوی است.
نتایج پژوهش از این احتمال حمایت می‌کنند که زانیداتاماب، درمانی بالقوه برای بیماران سرطان پیشرفته مجرای صفراوی با HER2 برابر با 2+ یا 3+ باشد. بر پایه این نتایج، تلاش‌ها برای استفاده از زانیداتاماب در کارآزمایی‌های بالینی، همراه با شیمی‌درمانی خط اول و به‌عنوان گزینه تک‌درمانی سرطان پیشرفته مجرای صفراوی، ادامه دارند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.