آخر التطورات في علاج السرطانات الدموية (الناشئة من الدم ونخاع العظم) – ASCO 2018

تشكل اللمفوما %1 من جميع السرطانات، ومع ذلك فإن أهم ما يميز هذا السرطان الدموي (الناشئ من الدم ونخاع العظم) عن السرطانات الأخرى (أورام الأعضاء الصلبة) هو قدرته على الاستجابة الجيدة جدًا للعلاج، بل وإمكانية الشفاء التام من المرض. وهذا يفرض علينا نحن الأطباء الذين يعالجون المرض التزامات إضافية. فعلى سبيل المثال، في السرطانات النقيلية (المرحلة 4.) مثل سرطان الرئة والثدي والقولون وغيرها، ورغم أن الهدف هو القضاء التام على المرض وعدم رؤية أي بقايا للورم في الفحوص الشعاعية بعد العلاج، فإن ذلك عادةً بالغ الصعوبة. وفي سرطانات الأعضاء الصلبة بالمرحلة 4.، تُعد حتى الاستجابة المستقرة وانخفاض العبء الورمي نجاحًا، لكن في علاج اللمفوما، مهما بلغ تقدم المرض، فإن الهدف هو دائمًا الوصول إلى حالة خالية من الورم. لذلك، في هذا النوع من السرطان الذي يكون العلاج الكيميائي فعالًا للغاية فيه، فإن إعطاء العلاج الكيميائي بجرعة عالية وإجراء زرع الخلايا الجذعية الذاتيمن خلايا المريض الجذعية، وإعطاء العلاج في موعده تمامًا، أمر بالغ الأهمية حتى إذا كانت حالته العامة سيئة وكانت قيم مثل كريات الدم البيضاء والصفائح منخفضة في تحاليل الدم.

- موضوع ذو صلة: ما اللمفوما، سرطان الجهاز اللمفاوي؟ وما أعراضها وعلاجها؟

دراسات ASCO 2018البارزة، التي عُرضت في أكبر مؤتمر للسرطان في العالم، حول السرطانات الدموية:

اللمفوما الجريبيةتشكل نحو %8 من اللمفومات اللاهودجكينية، وتظهر عادة في الأعمار المتقدمة. وتؤدي لدى المرضى، وخاصة في العنق والأربية والبطن، إلى عقد لمفاوية منتشرة تصل إلى أحجام كبيرة، وما شابهها من أعراضًا . وعلى الرغم من هذه العقد المتضخمة، تكون تعدادات الدم لدى المرضى غالبًا طبيعية، ولا يشكون من الحمى أو التعرق الليلي أو فقدان الوزن. ورغم أن اللمفوما الجريبية تُعد نوعًا بطيء السير (هادئًا، صامتًا)، فإن خيارات علاجها شديدة مثل خيارات الأنواع الأخرى العدوانية من اللمفوما. لذلك فإن السؤال الأهم الذي استمر النقاش حوله خلال السنوات 10 الأخيرة كان سؤالًا محوريًا للنقاشفي هذا النوع من اللمفوما الذي قد تكفي أحيانًا متابعته عن كثب وحدها، وهو: «إذا كان العلاج الكيميائي ضروريًا، أي بدأت قيم الدم بالانخفاض وزاد عدد العقد اللمفاوية وحجمها كثيرًا (مثل عقدة لمفاوية > 6 cm أو < 3 cm ولكن عددها 3 على الأقل)، فهل يمكن استخدام أدوية بيولوجية تتمتع بمزايا من حيث الآثار الجانبية والفعالية، بدلًا من العلاجات الكيميائية الشديدة والمركبة؟» وكان ثمة سؤال آخر: «في هذا السرطان الذي تقل استجابته للعلاج الكيميائي بسبب نموه البطيء، ونظرًا إلى ارتفاع خطر النكس (العودة)، هل يمكن إعطاء علاج صيانة، أي علاج مستمر؟»

RELEVANCE هو اسم دراسة سريرية من المرحلة-3تجيب عن هذين السؤالين وعددهما 2 اللذين يدور حولهما النقاش في اللمفوما الجريبية. وأهم ما في الدراسة لمرضانا هو مقارنة الجمع بين دواءين ذكيين وعددهما 2 من العوامل العلاجية الجزيئية (الدواء الفموي المسمى ليناليدوميد والدواء الذكي الموجه إلى الواسم السطحي للخلايا B المسمى CD 20 والذي يمكن إعطاؤه خلال فترة قصيرة، وهو ريتوكسيماب) مع الجمع بين العلاجات الكيميائية التقليدية (أدرياميسين وفينكريستين وسيكلوفوسفاميد) وريتوكسيماب، في سرطان مثل اللمفوما الذي كان يُقال إن علاجه من دون علاج كيميائي مستحيل.

شملت الدراسة 1030 مريضًا باللمفوما الجريبية المتقدمة، من الرجال والنساء بمتوسط عمر 50، ولم يسبق لهم تلقي أي علاج. الذراع الذي يقتصر على جزيئين ذكيين وعددهما 2 دون علاج كيميائي بالمقارنة مع عوامل العلاج المكونة من الجمع بين الجزيء الذكي ريتوكسيماب والعلاج الكيميائي: حقق الذراعان النجاح نفسه من حيث المدة دون تقدم المرض خلال 3 سنوات (%77 مقابل %78)، وفيما يتعلق بالمؤشر الأهم وهو إطالة البقاء الكلي، حققت مجموعتا العلاج خلال فترة 3 سنوات، وعددهما 2، نجاحًا بنسبة %94 .

يصعب دائمًا على مرضانا تقبل العلاج الكيميائي بسبب آثاره الجانبية مثل تساقط الشعر والغثيان والقيء والتعب وغيرها. وهذه الآثار موجودة أيضًا مع الأدوية الجزيئية الذكية، لكنها أقل، ويكون تدهور جودة حياة المرضى أقل، وتتاح لهم فرصة مواصلة أعمالهم اليومية دون تساقط شعرهم. وفي هذه الدراسة، كانت نسبة حدوث قلة العدلات الحموية ، أي الحمى وانخفاض كريات الدم البيضاء اللذين قد يهددان الحياة، أقل في الذراع الخالي من العلاج الكيميائي (%32 مقابل %50). وهذا تطور رائع للغاية من حيث تحقيق نجاح مماثل لنجاح العلاج الكيميائي للمرة الأولى باستخدام نظام لا يحتوي عليه.

العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والجزيئات الذكية التي تستهدف الخلية السرطانية مباشرةً، كلها وسائل تعمل لصالحنا، لكن يبقى احتمال مواجهة مقاومة العلاج ونكس المرض قائمًا. لذلك حاول العلماء الباحثون عن علاجات جديدة تطوير العلاجات المناعية، أي فكرة استخدام جهاز دفاعنا الطبيعي ضد الورم بدلًا من إعطاء عوامل خارجية مثل العلاج الكيميائي. والخلايا T في جهازنا المناعي هي الخلايا التي يُتوقع منها عادةً التعرف على الورم والاستجابة له بأسرع ما يمكن. لكن الخلية السرطانية ذكية أيضًا، وتطوّر آليات مقاومة متنوعة لحماية نفسها، وفي مقدمتها آليات مثل مستقبلات الموت الخلوي المبرمج التي تنتجها لإدخال الخلية T في حالة أشبه بالنوم (PD-L1).

لمفوما هودجكينتُعد أكثر أنواع السرطان الدموي ملاءمة للعلاج المناعي لأنها تحتوي على كثافة من الخلايا T في منطقة الورم. وللمرة الأولى، اعتمدت FDA في 2016 دواء العلاج المناعي نيفولوماب (Opdivo) لمرضى لمفوما هودجكين المقاومة للعلاج، وبلغت معدلات الاستجابة %87، بينما أُعلن أن معدل الاستجابة لعامل مناعي آخر، هو بيمبروليزوماب (Keytruda)، بلغ في دراسة Keynote 087 نسبة %74.

هذا تطور مهم جدًا؛ تخيلوا أنه لدى المرضى الذين تلقوا علاجات متعددة للتغلب على اللمفوما لكن نمو الورم استمر رغم ذلك، أي ذوي المسار السيئ، يمكن باستخدام علاجات تُعطى بالتسريب ولا يستغرق إعطاؤها سوى نصف ساعة، ولا تسبب تساقط الشعر وتؤدي إلى آثار جانبية أقل ولا تخل بالراحة اليومية، الحصول على استجابات تقارب %80. والجانب المفرح الآخر هو أن هذه الأدوية متوفرة في بلدنا أيضًا، وأن مؤسسة الضمان الاجتماعي تغطي تكلفتها لفئات معينة من المرضى. فهل هذه العوامل المناعية بريئة تمامًا من الآثار الجانبية؟ بالطبع، مثل أي علاج، لا يوجد عامل خالٍ منها. ولهذه العوامل أيضًا آثار تتعلق خاصة بالجهاز الهرموني، بل قد تهدد الحياة، مثل مشكلات الغدة الدرقية والنخامية ووذمة الرئة والتهاب القولون وغيرها، لكنها نادرة.

في ASCO لهذا العام، أظهرت دراسة Keynote 087 نجاح دواء بيمبروليزوماب هذه المرة أيضًا وملف آثاره الجانبية الموثوق لدى مرضى لمفوما هودجكين الذين أظهر نيفولوماب نجاحًا لديهم سابقًا. ويُستخدم العلاج المناعي اليوم بنجاح في سرطان الرئة والكلى والميلانوما وأنواع أخرى، لكن أهم ميزة في اللمفوما هي أن مدة نجاح العلاج طويلة جدًا. بل قُدمت العوامل المناعية في ASCO بوصفها عوامل تشفي لمفوما هودجكين، أي تقضي على المرض تمامًا. وبينما تتطلب سرطانات أخرى واسمات نسيجية معينة (PD-L1 ) لإظهار من ينجح لديهم العلاج، فإنه في لمفوما هودجكين فعال لدى معظم المرضى دون الحاجة إلى مثل هذا الواسم الحيوي ، حتى لدى المرضى الذين سبق أن خضعوا لزرع خيفي.

اللمفومات اللاهودجكينية عُرضت بشأنها أيضًا 7 دراسات واعدة على هيئة ملصقات، تشير إلى أن نيفولوماب وبيمبروليزوماب كليهما قد يحققان نجاحًا، لكن مستوى النجاح للأسف لم يبلغ بعد مستواه في لمفوما هودجكين.

في السرطانات المتعلقة بخلايا الدم، توجد دائمًا حالة متناقضة لا تستقيم تمامًا في أذهاننا؛ فعلى الرغم من زيادة عدد خلايا الدم، فإنها لا تؤدي وظائفها، وبالتالي تتصرف كما لو كانت ناقصة. وأفضل مثال على ذلك هو الورم النقوي المتعدد. والخلايا الأكثر محاربة للعدوى في جسمنا، والتي تتذكر البكتيريا والفيروسات وتقدم الاستجابة الأنسب لها، هي الخلايا البلازمية. وفي الورم النقوي المتعدد توجد زيادة لا تقل عن %30 في الخلايا البلازمية، لكنها غير وظيفية. ويعاني المريض التهابات متكررة ومهددة للحياة في الرئة والجيوب الأنفية والمسالك البولية، كما تترسب الخلايا البلازمية المتزايدة على الكلى والعظام، فتؤدي إلى القصور الكلوي والكسور المرضية. وفي جسمنا توجد عملية تضمن الموت المبرمج، أي الطبيعي، للخلايا وحلول خلايا جديدة وظيفية محلها، تسمى الاستماتة . لكن في ابيضاض الدم واللمفوما توجد جزيئات مثل BCL-2 وMCL-1 تمنع هذه الاستماتة، وبالتالي تؤدي إلى تكاثر الخلايا السرطانية بلا سيطرة. فينيتوكلاكس يمنع هذين الجزيئين الضارين وعددهما 2 ويفيد في علاج السرطان، وقد عُرضت هذا العام دراسة رائعة جدًا حول هذا الجزيء.

في دراسة بحثت الجمع بين فينيتوكلاكس وكارفيلزوميب، وهو عامل علاجي فعال لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المقاوم للعلاجات السابقة، وديكساميثازون، وهو مشتق كورتيزون فعال جدًا أيضًا في علاج المايلوما، تحققت معدلات استجابة تصل إلى %87 . ولأن فينيتوكلاكس (Venclyxto) عامل متوفر في بلدنا أيضًا، فإنه يبرز بوصفه عاملًا مثاليًا لمرضى الورم النقوي المتعدد في حالات مقاومة العلاج.

وعُرضت أيضًا دراستا Keynote 183 و185 لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المقاوم للعلاج، وأظهرتا إطالة البقاء وملفات آثار جانبية معتدلة عند إضافة عامل العلاج المناعي بيمبروليزوماب إلى العلاج القياسي. لكن ما زالت هناك حاجة إلى دراسات فعالة لاستخدام العلاج المناعي في الورم النقوي المتعدد.

من المسارات السرطانيةالمكتشفة التي تؤدي إلى تكاثر خلايا الدم بلا سيطرة، المسار المسمى كيناز بروتون المعتمد على البروتين للتكاثر الخلوي غير المنضبط. والدواء الفموي إيبروتينيب يثبط هذا المسار الورمي، أي كيناز بروتون، ويُستخدم في علاج السرطان. ماكروغلوبولينيميا والدنستروم مرض نادر، لكنه قد يؤدي إلى الوفاة، ويتسم بزيادة البروتينات غير المنضبطة عالية الوزن الجزيئي، وخاصة الغلوبولين المناعي M. وبينما استُخدمت في علاجه أولًا علاجات كيميائية ذات آثار جانبية شديدة فقط، تحققت في السنوات الأخيرة نتائج ناجحة باستخدام الجزيء الذكي ريتوكسيماب الفعال ضد اللمفاويات ذات المنشأ من الخلايا B المسماة CD 20. INNOVATE في هذه الدراسة، وعند مقارنة الجمع بين ريتوكسيماب وإيبروتينيب مع العلاج القياسي ريتوكسيماب وحده، تحققت لدى مرضى والدنستروم معدلات استجابة مع العلاج المركب بلغت %92 ، وهي نتائج ناجحة للغاية، بينما كان البقاء دون تقدم المرض خلال 30 شهرًا مختلفًا للغاية، إذ بلغ %80 مقابل %22 ، لكن الآثار الجانبية كانت أكثر شيوعًا لدى من استخدموا هذا الجمع مقارنة بمن استخدموا ريتوكسيماب وحده (%43 مقارنة بـ%33).

في الختام تواصل السرطانات الدموية، بفضل الدراسات الفعالة للعلاج المناعي والجزيئات الذكية الموجهة، الاحتفاظ بمزايا امتلاك استراتيجيات علاجية جديدة تسبق سرطانات الأعضاء الصلبة الأخرى ببضع خطوات، وبالتالي فرص الحصول على وسائل علاج أكثر فعالية بآثار جانبية أقل.