Ultimele progrese în cancerele hematologice, ale sângelui și măduvei – ASCO 2018

Limfomul reprezintă %1 dintre cancere. Diferența majoră față de tumorile solide este răspunsul foarte bun, chiar șansa vindecării complete. Aceasta ne aduce obligații suplimentare ca medici. De exemplu, în cancerul metastatic , stadiul 4, pulmonar, mamar sau colorectal, dorim învingerea completă și absența resturilor la imagistică, dar este dificil. În cancerele solide de stadiul 4, chiar stabilitatea și reducerea încărcăturii tumorale sunt succes; în limfom, oricât de avansat, scopul este întotdeauna absența tumorii. De aceea, în acest cancer foarte sensibil la chimioterapie, chimioterapia în doze mari și din celulele stem proprii ale pacientului, transplantul autolog de celule stem, administrarea tratamentului la timp sunt esențiale, chiar cu stare generală proastă și leucocite sau trombocite scăzute.

- Subiect conex: Ce este limfomul? Simptome și tratament

La cel mai mare congres oncologic mondial, ASCO 2018, au atras atenția următoarele studii ale cancerelor hematologice:

Limfomul folicularreprezintă circa %8 dintre limfoamele non-Hodgkin și apare de obicei la vârstnici. Produce în special ganglioni mari și răspândiți cervical, inghinal și abdominal, ca simptome . În ciuda lor, hemoleucograma este adesea normală și lipsesc febra, transpirația nocturnă sau slăbirea. Deși indolent, are opțiuni terapeutice la fel de grele ca formele agresive. Astfel, de 10 ani, principala întrebare dezbătutăîn acest limfom, uneori suficient doar de urmărit atent, este: „Dacă trebuie chimioterapie, valorile sanguine scad și ganglionii cresc mult numeric și ca dimensiuni, de exemplu > 6 cm ori < 3 cm dar minimum 3, putem folosi medicamente biologice avantajoase pentru efecte adverse și eficacitate în locul combinațiilor grele?” O altă întrebare era: „În cancerul cu creștere lentă și răspuns redus la chimioterapie, cu risc mare de recidivă, se poate oferi tratament de întreținere?”

RELEVANCE numit, studiul clinic faza-3răspunde ambelor 2 întrebări. Pentru pacienți contează comparația, într-un cancer considerat imposibil fără chimioterapie, a 2 molecule țintite, medicamentul oral lenalidomidă și medicamentul rapid administrabil care țintește marcajul celulei B, CD 20, rituximab, în combinație, față de chimioterapia clasică, adriamicină, vincristină, ciclofosfamidă, plus rituximab.

Au fost incluși 1030 de pacienți fără tratament anterior, bărbați și femei cu limfom folicular avansat și vârstă medie 50. Brațul fără chimioterapie, cu doar 2 molecule țintite, comparat cu rituximab și chimioterapie, a avut succes similar pentru supraviețuirea fără progresie la 3 ani, %77 față de %78. Pentru supraviețuirea globală, mai importantă, la 3 ani ambele 2 grupuri au avut succes de %94 .

Acceptarea chimioterapiei este mai grea din cauza căderii părului, grețurilor, vărsăturilor și oboselii, reacții adverse . Și moleculele țintite le au, dar mai puține și cu impact mai mic asupra vieții, permițând activități fără căderea părului. În acest studiu, neutropenia febrilă , febra cu leucocite scăzute potențial letală, era mai rară fără chimioterapie, %32 față de %50. Obținerea pentru prima dată a succesului chimioterapiei cu o schemă fără ea este un progres excelent.

Chimioterapia, radioterapia și moleculele țintite direct împotriva cancerului lucrează în favoarea noastră, dar rezistența la tratament și recidiva rămân posibile. De aceea oamenii de știință au dezvoltat imunoterapiile, ideea folosirii apărării proprii contra tumorii în locul agenților externi. Celulele T sunt așteptate să recunoască tumora și să răspundă rapid, dar cancerul dezvoltă rezistență, inclusiv mecanisme precum receptorii morții celulare programate pentru a adormi T, adică (PD-L1).

Limfomul Hodgkineste considerat cel mai potrivit cancer hematologic pentru imunoterapie datorită celulelor T numeroase din tumoră. Prima aprobare FDA a venit în 2016: la boala rezistentă, nivolumab Opdivo avea răspuns %87; pembrolizumab Keytruda a arătat în Keynote 087 răspuns %74.

Este remarcabil: la pacienți cu multe tratamente, dar tumora încă crește, puteți obține prin perfuzie de o jumătate de oră, fără căderea părului și cu mai puține reacții adverse , fără afectarea confortului zilnic, răspuns de circa %80. Medicamentele există și la noi, decontate de instituția de securitate socială pentru anumite grupuri. Sunt lipsite de risc? Nu există tratament fără reacții adverse; pot afecta sistemul hormonal, tiroida și hipofiza ori produce edem pulmonar și colită, uneori amenințător de viață, dar rar.

La ASCO din acest an, Keynote 087 a demonstrat eficacitatea și siguranța pembrolizumabului în Hodgkin, după succesul nivolumabului. Imunoterapia este folosită și în cancer pulmonar, renal, melanom și altele; avantajul Hodgkin este durata mare a succesului. La ASCO, agenții au fost prezentați chiar ca vindecători deplini ai Hodgkin. În alte cancere sunt necesare marcaje precum PD-L1 pentru identificarea beneficiarilor, dar în Hodgkin un astfel de biomarker nu este necesar pentru eficacitate la majoritatea, chiar după transplant alogenic.

Limfoamele non-Hodgkin au avut și ele 7 postere promițătoare pentru nivolumab și pembrolizumab, dar rezultatele nu ating încă nivelul Hodgkin.

În cancerele sanguine există o contradicție greu de înțeles: celulele sunt multe, dar nu funcționează și se comportă ca absente. Exemplul cel mai bun este mielomul multiplu. Celulele care combat mult infecțiile, memorează bacteriile și virusurile și răspund adecvat sunt celulele plasmatice. În mielom cresc cu minimum %30, dar nu funcționează. Apar infecții pulmonare, sinusale și urinare frecvente și periculoase. Celulele crescute se depun în rinichi și os, producând insuficiență renală și fracturi patologice. Moartea naturală programată care permite înlocuirea cu celule noi funcționale se numește apoptoză . Dar în leucemie și limfom există BCL-2 și MCL-1, molecule care o împiedică și permit multiplicarea necontrolată. Venetoclax blochează aceste 2 molecule și ajută tratamentul; anul acesta a fost prezentat un studiu foarte bun.

La mielomul rezistent, combinația venetoclax cu carfilzomib, eficient anterior, și dexametazonă, derivat cortizonic eficient, a obținut răspunsuri până la %87 . Fiind disponibil și în țara noastră, venetoclax Venclyxto apare drept agent ideal pentru rezistența la tratament în mielom.

Au fost prezentate și Keynote 183 și 185 la mielom rezistent: pembrolizumabul adăugat standardului a arătat supraviețuire prelungită și reacții moderate. Totuși, sunt necesare studii suplimentare pentru imunoterapie în mielom.

Dintre cele descoperite care produc multiplicarea necontrolată a celulelor sanguine, căile canceruluiuna este kinaza Bruton , o cale de multiplicare dependentă de proteină; medicamentul oral ibrutinib blochează această cale tumorală, kinaza Bruton, și este folosit în cancer. Macroglobulinemia Waldenström este rară, dar potențial fatală prin creșterea necontrolată a proteinelor cu masă mare, în special imunoglobulina M. Inițial erau doar chimioterapii toxice; recent, rituximab, țintit contra limfocitelor B cu CD 20, a avut rezultate bune. INNOVATE compară rituximab cu ibrutinib față de rituximab singur, standardul; în Waldenström, combinația a dat răspuns %92 , extrem de bun, iar supraviețuirea fără progresie la 30 de luni a fost foarte diferită, %80 față de %22 , dar combinația producea mai multe reacții adverse decât rituximabul singur, %43 față de %33.

În concluzie, cancerele hematologice își păstrează avantajul de a avea strategii noi cu câțiva pași înaintea tumorilor solide, prin studii eficiente ale imunoterapiei și moleculelor țintite: mai puține reacții și tratamente mai eficiente.