ჰემატოლოგიური (სისხლისა და ძვლის ტვინის წარმოშობის) კიბოების მკურნალობის ბოლო მიღწევები – ASCO 2018

ლიმფომა ყველა კიბოს %1-ს შეადგენს. თუმცა ამ ჰემატოლოგიურ (სისხლისა და ძვლის ტვინის წარმოშობის) კიბოს სხვა, სოლიდური ორგანოების კიბოებისგან ყველაზე მეტად განასხვავებს მკურნალობაზე ძალიან კარგი პასუხი და სრული განკურნების შესაძლებლობაც. ეს ჩვენ, მკურნალ ექიმებს, დამატებით ვალდებულებებს გვაკისრებს. მაგალითად, მეტასტაზური (4. სტადიის) ფილტვის, ძუძუს, მსხვილი ნაწლავისა და სხვა კიბოებში მიზანი დაავადების სრულად დამარცხება და შემდგომ რადიოლოგიაზე სიმსივნის ნარჩენის არნახვაა, მაგრამ ეს ხშირად ძალიან რთულია. 4. სტადიის სოლიდურ კიბოში სტაბილური პასუხი და სიმსივნური დატვირთვის შემცირებაც წარმატებაა, ლიმფომაში კი რამდენადაც არ უნდა იყოს დაავადება შორსწასული, მიზანი ყოველთვის სიმსივნისგან თავისუფალი მდგომარეობის მიღწევაა. ამიტომ ქიმიოთერაპიისადმი ამ ძალიან მგრძნობიარე კიბოში მაღალდოზიანი ქიმიოთერაპია და პაციენტის საკუთარი ღეროვანი უჯრედებით ავტოლოგიური ღეროვანი უჯრედების გადანერგვადა მკურნალობის ზუსტად დროულად ჩატარება ძალიან მნიშვნელოვანია, მაშინაც, თუ ზოგადი მდგომარეობა ცუდია და სისხლში ლეიკოციტები თუ თრომბოციტები დაბალია.

- დაკავშირებული თემა: რა არის ლიმფომა, ლიმფური კიბო? როგორია სიმპტომები და მკურნალობა?

მსოფლიოს უდიდეს კიბოს კონგრესზე, ASCO 2018-ზე წარდგენილი საყურადღებო ჰემატოლოგიური კიბოს კვლევები:

ფოლიკულური ლიმფომაარაჰოჯკინის ლიმფომების დაახლოებით %8-ს შეადგენს და ჩვეულებრივ ხანდაზმულებში გვხვდება. განსაკუთრებით კისერში, საზარდულსა და მუცელში გავრცელებული, დიდ ზომამდე გაზრდილი ლიმფური კვანძების მსგავს სიმპტომებს იწვევს. კვანძების ზრდის მიუხედავად პაციენტების სისხლის ანალიზი ხშირად ნორმალურია და ცხელება, ღამის ოფლიანობა ან წონის კლება არ აქვთ. მიუხედავად იმისა, რომ ფოლიკულური ლიმფომა ინდოლენტურ (ნელ, ჩუმ) ტიპად ითვლება, მას აგრესიული ლიმფომების მსგავსად მძიმე მკურნალობის ვარიანტები აქვს. ამიტომ ბოლო 10 წლის უმნიშვნელოვანესი სადავო კითხვაამ ტიპში, რომლის დროსაც ზოგჯერ მხოლოდ ახლო მეთვალყურეობაც საკმარისია, „თუ ქიმიოთერაპია აუცილებელია, ანუ სისხლის მაჩვენებლები ეცემა და კვანძების რაოდენობა და ზომა მნიშვნელოვნად იზრდება (მაგალითად, კვანძი > 6 cm ან < 3 cm, მაგრამ სულ მცირე 3 ცალი), შეიძლება თუ არა მძიმე კომბინირებული ქიმიოთერაპიის ნაცვლად გვერდითი მოვლენებისა და ეფექტიანობის მხრივ უპირატესი ბიოლოგიური პრეპარატების გამოყენება?“ იყო. კიდევ ერთი კითხვა: „ნელი ზრდის გამო ქიმიოთერაპიაზე ნაკლები პასუხისა და განმეორების მაღალი რისკის მქონე ამ კიბოში შეიძლება თუ არა შემანარჩუნებელი, ანუ გაგრძელებითი მკურნალობა?“

RELEVANCE სახელწოდების ფაზა-3 კლინიკური კვლევაფოლიკულური ლიმფომის ამ 2 სადავო კითხვას პასუხობს. პაციენტებისთვის უმთავრესია, რომ ლიმფომაში, სადაც ქიმიოთერაპიის გარეშე მკურნალობა შეუძლებლად მიიჩნეოდა, შეადარეს 2 მიზნობრივი მოლეკულური აგენტის (პერორალური ლენალიდომიდის და B უჯრედის ზედაპირულ CD 20 მარკერზე მიმართული, სწრაფად შესაყვანი რიტუქსიმაბის) კომბინაცია კლასიკური ქიმიოთერაპიის (ადრიამიცინი, ვინკრისტინი, ციკლოფოსფამიდი) და რიტუქსიმაბის კომბინაციას.

კვლევაში შევიდა მანამდე უმკურნალები 1030 შორსწასული ფოლიკულური ლიმფომის მქონე ქალი და მამაკაცი, საშუალო ასაკით 50. ქიმიოთერაპიის გარეშე მხოლოდ 2 მიზნობრივი მოლეკულის ჯგუფმა რიტუქსიმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციასთან შედარებისას 3 წლიანი პროგრესიის გარეშე დროში იგივე წარმატება აჩვენა (%77 და %78); უფრო მნიშვნელოვანი მაჩვენებლით, საერთო გადარჩენით, 3 წლის განმავლობაში ორივე 2 ჯგუფმა %94 წარმატებას მიაღწია.

პაციენტებისთვის ქიმიოთერაპიის მიღება თმის ცვენის, გულისრევის, ღებინების, დაღლილობის მსგავსი გვერდითი მოვლენების გამო ყოველთვის რთულია. მიზნობრივ მოლეკულებსაც აქვს ეს ეფექტები, მაგრამ ნაკლები, ნაკლებად აუარესებს ცხოვრების ხარისხს და პაციენტები თმის ცვენის გარეშე ყოველდღიურ საქმიანობას აგრძელებენ. ამ კვლევაში ფებრილური ნეიტროპენიის სახელწოდების სიცოცხლისთვის საშიში ცხელებისა და ლეიკოციტების სიმცირის სიხშირე ქიმიოთერაპიის გარეშე ჯგუფში ნაკლები იყო (%32 და %50). პირველად არაქიმიოთერაპიული სქემით ქიმიოთერაპიის ტოლი წარმატება ძალიან კარგი მიღწევაა.

უშუალოდ კიბოს უჯრედზე მიმართული ქიმიოთერაპია, რადიოთერაპია და მიზნობრივი მოლეკულები ჩვენს სასარგებლოდ მოქმედებს, თუმცა მკურნალობისადმი რეზისტენტობის და დაავადების განმეორების ალბათობაც არსებობს. ამიტომ მეცნიერებმა ახალი მკურნალობის ძიებაში იმუნოთერაპიებისიდეა განავითარეს: გარედან ქიმიოთერაპიისა და სხვა აგენტების ნაცვლად საკუთარი ბუნებრივი თავდაცვის გამოყენება სიმსივნის წინააღმდეგ. იმუნური T უჯრედები წესით სიმსივნეს უნდა ცნობდეს და ყველაზე სწრაფად პასუხობდეს. მაგრამ კიბოს უჯრედიც ჭკვიანია და თავდაცვისთვის სხვადასხვა რეზისტენტობის მექანიზმს ქმნის; მათ შორის წამყვანია T უჯრედის თითქოს დასაძინებლად წარმოქმნილი დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის რეცეპტორების (PD-L1) მსგავსი მექანიზმები.

ჰოჯკინის ლიმფომასიმსივნის რეგიონში მრავალი T უჯრედის გამო იმუნოთერაპიისთვის ყველაზე იდეალურ ჰემატოლოგიურ კიბოდ ითვლება. პირველად FDA-ის მიერ 2016 წელს დამტკიცებულ, რეზისტენტულ ჰოჯკინის ლიმფომაში ნივოლუმაბით (Opdivo) პასუხი %87 იყო; სხვა იმუნოთერაპიით, პემბროლიზუმაბით (Keytruda), Keynote 087 კვლევაში %74 პასუხი გამოცხადდა.

ეს მნიშვნელოვანი მიღწევაა: მრავალჯერ ნამკურნალებ, მაგრამ კვლავ ზრდადი სიმსივნისა და ცუდი მიმდინარეობის მქონე პაციენტებში მხოლოდ ნახევარსაათიანი, თმის არმცვენი, ნაკლები გვერდითი მოვლენის გამომწვევი, ყოველდღიურ კომფორტს შეუზღუდავი საინფუზიო მკურნალობით დაახლოებით %80 პასუხის მიღება შეიძლება. სასიხარულოა, რომ ეს პრეპარატები ჩვენს ქვეყანაშიც არის და გარკვეულ ჯგუფებს სოციალური დაცვის უწყება უნაზღაურებს. გვერდითი მოვლენების მხრივ სრულიად უვნებელია? არა, როგორც ყოველ მკურნალობას, მათაც აქვს ეფექტები, განსაკუთრებით ჰორმონულ სისტემასთან დაკავშირებული, ზოგჯერ სიცოცხლისთვის საშიში ფარისებრი ჯირკვლისა და ჰიპოფიზის პრობლემები, ფილტვის შეშუპება, კოლიტი და სხვ., თუმცა იშვიათად.

წლევანდელ ASCO-ზე Keynote 087 კვლევით, ჰოჯკინის ლიმფომაში ნივოლუმაბის ადრინდელი წარმატების შემდეგ, ამჯერად პემბროლიზუმაბის ეფექტიანობა და უსაფრთხო გვერდითი პროფილი აჩვენეს. იმუნოთერაპია დღეს ფილტვისა და თირკმლის კიბოში, მელანომასა და სხვა კიბოებშიც წარმატებით გამოიყენება, თუმცა ლიმფომაში მთავარი უპირატესობა მკურნალობის წარმატების ძალიან ხანგრძლივი პერიოდია. ASCO-ზე აგენტები ჰოჯკინის ლიმფომის სრულად განმკურნავ საშუალებებადაც წარადგინეს. სხვა კიბოებში წარმატების პროგნოზისთვის ქსოვილური მარკერები (PD-L1 ) არის საჭირო, ჰოჯკინის ლიმფომაში კი ასეთი ბიომარკერის გარეშეც უმეტესობაში ეფექტიანია, მანამდე ალოგენური გადანერგვის მქონე პაციენტებშიც კი.

არაჰოჯკინის ლიმფომებისთვისაც წარადგინეს 7 იმედისმომცემი პოსტერული კვლევა, რომლებიც ნივოლუმაბისა და პემბროლიზუმაბის შესაძლო წარმატებას აჩვენებს, თუმცა მაჩვენებელი სამწუხაროდ ჯერ ჰოჯკინის ლიმფომას ვერ უტოლდება.

სისხლის უჯრედების კიბოებში ერთი რთულად გასაგები წინააღმდეგობაა: რაოდენობრივად მომატებული უჯრედები ფუნქციას ვერ ასრულებს და თითქოს ნაკლებობა იყოს, ისე იქცევა. საუკეთესო მაგალითია მრავლობითი მიელომა. ორგანიზმში ინფექციასთან ყველაზე მეტად მებრძოლი, ბაქტერიებისა და ვირუსების დამმახსოვრებელი და სათანადო პასუხის გამცემი უჯრედებია პლაზმური უჯრედები. მრავლობით მიელომაში სულ მცირე %30 პლაზმური უჯრედების მატებაა, მაგრამ ისინი უფუნქციოა. პაციენტს ხშირად აქვს სიცოცხლისთვის საშიში ფილტვის, სინუსებისა და საშარდე გზების ინფექციები; მომატებული პლაზმური უჯრედები თირკმელსა და ძვალზე ლაგდება, რაც თირკმლის უკმარისობასა და პათოლოგიურ მოტეხილობებს იწვევს. ორგანიზმში უჯრედების დაპროგრამებულ, ბუნებრივ სიკვდილსა და ახალი ფუნქციური უჯრედებით ჩანაცვლებას უზრუნველყოფს აპოპტოზი . თუმცა ლეიკემიასა და ლიმფომაში არსებობს BCL-2 და MCL-1 მოლეკულები, რომლებიც აპოპტოზს აფერხებს და კიბოს უჯრედების უკონტროლო გამრავლებას იწვევს. ვენეტოკლაქსი ამ 2 მავნე მოლეკულას ბლოკავს და კიბოს მკურნალობაში სარგებელს იძლევა; წელს მასზე ძალიან კარგი კვლევა წარადგინეს.

წინა მკურნალობისადმი რეზისტენტული მრავლობითი მიელომის პაციენტებში ეფექტიანი კარფილზომიბის, კორტიზონის წარმოებულ და მიელომაში ასევე ძალიან ეფექტიან დექსამეტაზონისა და ვენეტოკლაქსის კომბინაციის კვლევაში, %87-მდე პასუხის მაჩვენებლები მიიღეს. ჩვენს ქვეყანაშიც ხელმისაწვდომი ვენეტოკლაქსი (Venclyxto) რეზისტენტულ მრავლობით მიელომაში იდეალურ აგენტად ჩანს.

რეზისტენტულ მრავლობით მიელომაში ასევე Keynote 183 და 185 კვლევები წარადგინეს; სტანდარტულ მკურნალობაზე დამატებულმა პემბროლიზუმაბმა ხანგრძლივი გადარჩენა და მსუბუქი გვერდითი პროფილი აჩვენა. თუმცა მიელომაში იმუნოთერაპიის გამოყენებისთვის ჯერ კიდევ საჭიროა ეფექტიანი კვლევები.

სისხლის უჯრედების უკონტროლო გამრავლების გამომწვევი აღმოჩენილი კიბოს გზებიდანერთ-ერთია Bruton კინაზას სახელწოდების ცილაზე დამოკიდებული უკონტროლო უჯრედული გამრავლების გზა; პერორალური იბრუტინიბი ამ სიმსივნურ გზას, ანუ Bruton კინაზას, ბლოკავს და კიბოს მკურნალობაში გამოიყენება. ვალდენსტრემის მაკროგლობულინემია იშვიათი, მაგრამ სასიკვდილო დაავადებაა, რომელსაც მაღალი მოლეკულური წონის ცილების, განსაკუთრებით იმუნოგლობულინ M-ის უკონტროლო მატება ახასიათებს. ადრე მხოლოდ მძიმე გვერდითი მოვლენების ქიმიოთერაპიით მკურნალობდნენ; ბოლო წლებში B უჯრედული წარმოშობის CD 20 ლიმფოციტებზე მოქმედი მიზნობრივი რიტუქსიმაბით წარმატებული შედეგებია მიღებული. INNOVATE კვლევაში რიტუქსიმაბისა და იბრუტინიბის კომბინაციის მარტო სტანდარტულ რიტუქსიმაბთან შედარებისას ვალდენსტრემის პაციენტთა პასუხმა %92 შეადგინა, რაც ძალიან წარმატებულია; 30 თვიანი პროგრესიის გარეშე გადარჩენა %80 და %22 იყო, ძალიან მნიშვნელოვანი განსხვავებით, თუმცა კომბინაციის მიმღებებში მეტი გვერდითი მოვლენა იყო, ვიდრე მარტო რიტუქსიმაბის ჯგუფში (%43 შედარებით %33-თან).

დასკვნის სახით ჰემატოლოგიური კიბოები იმუნოთერაპიისა და მიზნობრივი მოლეკულების ეფექტიანი კვლევებით სხვა სოლიდური ორგანოების კიბოებზე რამდენიმე ნაბიჯით წინ ინარჩუნებს ახალი სამკურნალო სტრატეგიების უპირატესობას და შესაბამისად ნაკლები გვერდითი მოვლენის, უფრო ეფექტიანი მკურნალობის შესაძლებლობას.